Ново финансиране подкрепя изследванията на индуцираната от лекарства мозъчна токсичност

Ново финансиране подкрепя изследванията на индуцираната от лекарства мозъчна токсичност

Важни одобрени от FDA лекарства за лечение на ХИВ и рак могат да спасяват животи, но те идват със своите рискове. Известно е, че някои клинично използвани лекарства причиняват неврологични странични ефекти при до половината от пациентите. Тези нежелани реакции варират от объркване и проблеми с паметта до трайно увреждане на нервите. Камал Сеневиратне, асистент професор по химия и биохимия, изучава как тези лекарства увреждат мозъка, за да намалят отрицателните си ефекти.

Миналата година лабораторията на Seneviratne публикува първото проучване, разкриващо смущения в мозъчния липиден метаболизъм в отговор на лекарството за ХИВ ефавиренц. Това проучване започна да показвакакЛекарството дисбалансира липидната химия на мозъка в определени региони.

Сега Фондът за изследване на стволови клетки в Мериленд (MSCRF) предостави на Seneviratne безвъзмездна помощ от $350 000, за да продължи тази обещаваща работа. Той и неговите ученици ще проучат как лекарствата, които се използват в момента, като ефавиренц, долутегравир (друго лекарство за ХИВ) и обичайно лекарство за химиотерапия (оксалиплатин), могат да увредят мозъчните клетки с течение на времето.

Nav Phulara, завършил студент в лабораторията на Seneviratne, беше първият автор на статията, публикувана през 2024 г., и ще продължи да играе водеща роля в предстоящите изследвания, заедно с други студенти и студенти в UMBC.

От "какво" до "как"

Изследването, подкрепено от новата безвъзмездна помощ, използва сътрудничеството на Seneviratne с невролога от университета Джон Хопкинс Jinchong Xu, който работи с човешки нервни клетки. Изследователският екип ще проведе своите експерименти в миниатюрни човешки „мозъчни органоиди“ – колекции от човешки мозъчни клетки, отгледани в лабораторията от стволови клетки. Органоидите имитират физиологията на човешкия мозък много по-добре от животинските модели.

"Изследванията върху животни са полезни, но има значителни ограничения поради разликите във видовете. Изключително трудно е да се получи човешка мозъчна тъкан", казва Сеневиратне. "Ето защо нашето сътрудничество с д-р Сю беше повратна точка. С органите най-накрая ще видим как тези лекарства действат в човешкия мозък."

Подход с висока разделителна способност, който лабораторията на Seneviratne използва за своето изследване, публикувано през 2024 г., визуализира молекули директно в непокътната тъкан, докато други методи изискват нарязване на пробите. Техниката, вид масова спектрометрия (MSI), известна като MALDI MSI, позволява на изследователите да определят не само колко различни видове молекули присъстват в мозъка, но и къде точно.

Сеневиратне и неговите сътрудници ще използват тази техника в комбинация с протеомиката – широкомащабното изследване на всички протеини в клетка или тъкан – в тяхната финансирана от MSCRF работа, за да проследят точно къде лекарствата и техните разпадни продукти пътуват в мозъчните органоиди и как те нарушават баланса на липидите в мозъка. Липидите са от решаващо значение за комуникацията и оцеляването на мозъчните клетки, поради което тяхното увреждане може да доведе до смърт на мозъчни клетки и в дългосрочен план да допринесе за невродегенеративни заболявания.

„Искаме да разберем „как“ зад щетите“, казва Сеневиратне. „Ако можем да определим точните молекулярни предупредителни сигнали, клиницистите и фармацевтичните компании биха могли един ден да тестват нови лекарства в началото на тяхното разработване, за да избегнат тези рискове.“

Холистичен подход

Подходът на екипа е умишлено холистичен, надхвърлящ липидите към други метаболити и ключови протеини. Например, проучването от 2024 г. установи, че ефавиренц нарушава нивата на керамидите, клас липиди. Керамид синтазите са ключови протеини, които произвеждат структурно различни керамиди. В предстоящата си работа изследователите ще проследят промените в експресията на керамидните синтази в различни типове мозъчни клетки в органоидите. Те се надяват да разкрият по-широки молекулярни пътища, засегнати от лекарствата, и да идентифицират потенциални ранни биомаркери на невротоксичност.

„Воден съм от научните въпроси, а не от една техника. Ще използваме инструментите – изображения, протеомика, молекулярна биология, биохимични анализи – които най-добре ни помагат да отговорим на тези въпроси.“

Камал Сеневиратне, асистент по химия и биохимия

Чрез комбиниране на MALDI MSI с висока разделителна способност и протеомика с човешки мозъчни органоиди, съдържащи пълния кръг от неврони, проектът предоставя изключително подходяща картина на увреждане, предизвикано от лекарства, и помага за преодоляване на празнината между научните открития и резултатите от пациентите.

Безвъзмездната помощ също отваря път за бъдещо въздействие. Част от целта на MSCRF е да насърчава трансфера на технологии. Това означава, че откритията в крайна сметка могат да доведат до стартираща компания и нови инструменти за фармацевтичната индустрия.

„Тази подкрепа ни позволява да превърнем обещаващата наука в нещо, което наистина може да помогне на хората“, казва Сеневиратне. „В крайна сметка се надяваме да предоставим на клиницистите по-добри начини за защита на мозъка по време на лечението на фатални заболявания.“

източници: