Nové financování podporuje výzkum mozkové toxicity vyvolané drogami

Nové financování podporuje výzkum mozkové toxicity vyvolané drogami

Důležité léky schválené FDA k léčbě HIV a rakoviny mohou zachránit životy, ale mají svá vlastní rizika. Je známo, že některé klinicky používané léky způsobují neurologické vedlejší účinky až u poloviny pacientů. Tyto vedlejší účinky se pohybují od zmatenosti a problémů s pamětí až po trvalé poškození nervů. Kamal Seneviratne, odborný asistent chemie a biochemie, studoval, jak tyto léky poškozují mozek, aby snížily své negativní účinky.

Loni Seneviratnova laboratoř zveřejnila první studii odhalující narušení metabolismu lipidů v mozku v reakci na lék proti HIV efavirenz. Tato studie se začala projevovatJakLék narušuje rovnováhu lipidové chemie mozku v určitých oblastech.

Nyní Marylandský fond pro výzkum kmenových buněk (MSCRF) udělil Seneviratne grant ve výši 350 000 USD, aby pokračoval v této slibné práci. On a jeho studenti budou studovat, jak léky, které se v současnosti používají, jako je efavirenz, dolutegravir (další lék proti HIV) a běžný lék na chemoterapii (oxaliplatina), mohou časem poškodit mozkové buňky.

Nav Phulara, postgraduální student v laboratoři Seneviratne, byl prvním autorem článku publikovaného v roce 2024 a bude i nadále hrát vedoucí roli v nadcházejícím výzkumu, spolu s dalšími postgraduálními a vysokoškolskými studenty na UMBC.

Od „co“ po „jak“

Výzkum podporovaný novým grantem využívá spolupráci Seneviratne s neurologem Jinchong Xu z Univerzity Johnse Hopkinse, který pracuje s lidskými nervovými buňkami. Výzkumný tým bude provádět své experimenty na miniaturních lidských „mozkových organoidech“ – sbírkách lidských mozkových buněk vypěstovaných v laboratoři z kmenových buněk. Organoidy napodobují fyziologii lidského mozku mnohem lépe než zvířecí modely.

"Studie na zvířatech jsou užitečné, ale kvůli druhovým rozdílům existují významná omezení. Získat lidskou mozkovou tkáň je extrémně obtížné," říká Seneviratne. "Proto byla naše spolupráce s doktorem Xu zlomovým bodem. S orgány konečně uvidíme, jak tyto léky fungují v lidském mozku."

Přístup s vysokým rozlišením, který laboratoř Seneviratne použila pro svou studii publikovanou v roce 2024, vizualizuje molekuly přímo v neporušené tkáni, zatímco jiné metody vyžadují sekání vzorků. Tato technika, typ zobrazování hmotnostní spektrometrií (MSI) známá jako MALDI MSI, umožňuje výzkumníkům určit nejen to, kolik různých typů molekul je přítomno v mozku, ale také přesně kde.

Seneviratne a jeho spolupracovníci využijí tuto techniku ​​v kombinaci s proteomikou – rozsáhlou studií všech proteinů v buňce nebo tkáni – ve své práci financované MSCRF, aby přesně sledovali, kam léky a jejich produkty rozkladu putují v mozkových organoidech a jak narušují rovnováhu lipidů v mozku. Lipidy jsou klíčové pro komunikaci a přežití mozkových buněk, proto jejich poškození může vést k odumírání mozkových buněk a v dlouhodobém horizontu přispívat k neurodegenerativním onemocněním.

„Chceme porozumět tomu, „jak“ stojí za poškozením,“ říká Seneviratne. "Pokud dokážeme přesně určit přesné molekulární varovné signály, mohli by kliničtí lékaři a farmaceutické společnosti jednoho dne testovat nové léky v rané fázi jejich vývoje, aby se těmto rizikům vyhnuli."

Holistický přístup

Přístup týmu je záměrně holistický, jde od lipidů k ​​dalším metabolitům a klíčovým proteinům. Například studie z roku 2024 zjistila, že efavirenz narušuje hladiny ceramidů, což je třída lipidů. Ceramidsyntázy jsou klíčové proteiny, které produkují strukturálně různorodé ceramidy. Ve své nadcházející práci budou vědci sledovat změny v expresi ceramidsyntáz v různých typech mozkových buněk v organoidech. Doufají, že odhalí širší molekulární dráhy ovlivněné léky a identifikují potenciální rané biomarkery neurotoxicity.

"Jsem poháněn vědeckými otázkami, ne jedinou technikou. Použijeme nástroje - zobrazování, proteomiku, molekulární biologii, biochemické analýzy - které nám nejlépe pomohou odpovědět na tyto otázky."

Kamal Seneviratne, odborný asistent chemie a biochemie

Kombinací MALDI MSI s vysokým rozlišením a proteomiky s organoidy lidského mozku obsahujícími celé sousedství neuronů projekt poskytuje vysoce relevantní obraz poškození způsobeného léky a pomáhá překlenout propast mezi vědeckými objevy a výsledky pacientů.

Grant také otevírá cestu pro budoucí dopad. Součástí cíle MSCRF je podporovat transfer technologií. To znamená, že objevy by nakonec mohly vést ke vzniku začínající společnosti a nových nástrojů pro farmaceutický průmysl.

„Tato podpora nám umožňuje proměnit slibnou vědu v něco, co může lidem skutečně pomoci,“ říká Seneviratne. "Nakonec doufáme, že poskytneme lékařům lepší způsoby, jak chránit mozek během léčby smrtelných onemocnění."

Zdroje: