Νέα χρηματοδότηση υποστηρίζει την έρευνα για την εγκεφαλική τοξικότητα που προκαλείται από φάρμακα

Νέα χρηματοδότηση υποστηρίζει την έρευνα για την εγκεφαλική τοξικότητα που προκαλείται από φάρμακα

Σημαντικά φάρμακα εγκεκριμένα από την FDA για τη θεραπεία του HIV και του καρκίνου μπορούν να σώσουν ζωές, αλλά έρχονται με τους δικούς τους κινδύνους. Ορισμένα κλινικά χρησιμοποιούμενα φάρμακα είναι γνωστό ότι προκαλούν νευρολογικές παρενέργειες σε έως και τους μισούς ασθενείς. Αυτές οι παρενέργειες κυμαίνονται από σύγχυση και προβλήματα μνήμης έως μόνιμη βλάβη των νεύρων. Ο Kamal Seneviratne, επίκουρος καθηγητής χημείας και βιοχημείας, έχει μελετήσει πώς αυτά τα φάρμακα βλάπτουν τον εγκέφαλο για να μειώσουν τις αρνητικές επιπτώσεις τους.

Πέρυσι, το εργαστήριο του Seneviratne δημοσίευσε την πρώτη μελέτη που αποκάλυψε διαταραχές στον μεταβολισμό των λιπιδίων στον εγκέφαλο ως απόκριση στο φάρμακο efavirenz για τον HIV. Αυτή η μελέτη άρχισε να δείχνειΠωςΤο φάρμακο ανισορροπεί τη λιπιδική χημεία του εγκεφάλου σε ορισμένες περιοχές.

Τώρα το Ταμείο Έρευνας Βλαστοκυττάρων του Μέριλαντ (MSCRF) χορήγησε στη Seneviratne μια επιχορήγηση 350.000 $ για να συνεχίσει αυτό το πολλά υποσχόμενο έργο. Αυτός και οι μαθητές του θα μελετήσουν πώς φάρμακα που χρησιμοποιούνται αυτήν τη στιγμή, όπως το efavirenz, η dolutegravir (άλλο φάρμακο για τον HIV) και ένα κοινό φάρμακο χημειοθεραπείας (οξαλιπλατίνη), μπορούν να βλάψουν τα εγκεφαλικά κύτταρα με την πάροδο του χρόνου.

Ο Nav Phulara, μεταπτυχιακός φοιτητής στο εργαστήριο του Seneviratne, ήταν ο πρώτος συγγραφέας της εργασίας που δημοσιεύτηκε το 2024 και θα συνεχίσει να διαδραματίζει ηγετικό ρόλο στην επερχόμενη έρευνα, μαζί με άλλους μεταπτυχιακούς και προπτυχιακούς φοιτητές στο UMBC.

Από το "τι" στο "πώς"

Η έρευνα που υποστηρίζεται από τη νέα επιχορήγηση αξιοποιεί τη συνεργασία της Seneviratne με τον νευρολόγο Jinchong Xu του Πανεπιστημίου Johns Hopkins, ο οποίος εργάζεται με ανθρώπινα νευρικά κύτταρα. Η ερευνητική ομάδα θα διεξάγει τα πειράματά της σε μικροσκοπικά ανθρώπινα «οργανοειδή του εγκεφάλου» - συλλογές ανθρώπινων εγκεφαλικών κυττάρων που αναπτύσσονται στο εργαστήριο από βλαστοκύτταρα. Τα οργανοειδή μιμούνται τη φυσιολογία του ανθρώπινου εγκεφάλου πολύ καλύτερα από τα ζωικά μοντέλα.

"Οι μελέτες σε ζώα είναι χρήσιμες, αλλά υπάρχουν σημαντικοί περιορισμοί λόγω των διαφορών των ειδών. Είναι εξαιρετικά δύσκολο να αποκτηθεί ανθρώπινος εγκεφαλικός ιστός", λέει ο Seneviratne. "Γι' αυτό η συνεργασία μας με τον Δρ Xu ήταν ένα σημείο καμπής. Με τα όργανα, θα δούμε επιτέλους πώς λειτουργούν αυτά τα φάρμακα στον ανθρώπινο εγκέφαλο."

Μια προσέγγιση υψηλής ανάλυσης που χρησιμοποίησε το εργαστήριο του Seneviratne για τη μελέτη του που δημοσιεύθηκε το 2024 οπτικοποιεί τα μόρια απευθείας σε άθικτο ιστό, ενώ άλλες μέθοδοι απαιτούν την κοπή των δειγμάτων. Η τεχνική, ένας τύπος απεικόνισης φασματομετρίας μάζας (MSI) γνωστή ως MALDI MSI, επιτρέπει στους ερευνητές να προσδιορίσουν όχι μόνο πόσα από τα διαφορετικά είδη μορίων υπάρχουν στον εγκέφαλο, αλλά και πού ακριβώς.

Ο Seneviratne και οι συνεργάτες του θα χρησιμοποιήσουν αυτήν την τεχνική σε συνδυασμό με την πρωτεομική - τη μεγάλης κλίμακας μελέτη όλων των πρωτεϊνών σε ένα κύτταρο ή ιστό - στο έργο τους που χρηματοδοτείται από το MSCRF για να παρακολουθήσουν ακριβώς πού ταξιδεύουν τα φάρμακα και τα προϊόντα διάσπασής τους στα οργανοειδή του εγκεφάλου και πώς διαταράσσουν την ισορροπία των λιπιδίων στον εγκέφαλο. Τα λιπίδια είναι ζωτικής σημασίας για την επικοινωνία και την επιβίωση των εγκεφαλικών κυττάρων, γι' αυτό η εξασθένησή τους μπορεί να οδηγήσει σε θάνατο των εγκεφαλικών κυττάρων και, μακροπρόθεσμα, να συμβάλει σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες.

«Θέλουμε να κατανοήσουμε το «πώς» πίσω από τη ζημιά», λέει ο Σενεβιράτνε. «Εάν μπορούμε να εντοπίσουμε τα ακριβή μοριακά προειδοποιητικά σήματα, οι κλινικοί γιατροί και οι φαρμακευτικές εταιρείες θα μπορούσαν μια μέρα να δοκιμάσουν νέα φάρμακα νωρίς στην ανάπτυξή τους για να αποφύγουν αυτούς τους κινδύνους».

Μια ολιστική προσέγγιση

Η προσέγγιση της ομάδας είναι σκόπιμα ολιστική, πηγαίνοντας πέρα ​​από τα λιπίδια σε άλλους μεταβολίτες και βασικές πρωτεΐνες. Για παράδειγμα, η μελέτη του 2024 διαπίστωσε ότι η εφαβιρένζη διαταράσσει τα επίπεδα των κεραμιδίων, μιας κατηγορίας λιπιδίων. Οι συνθάσες κεραμιδίου είναι βασικές πρωτεΐνες που παράγουν δομικά διαφορετικά κεραμίδια. Στην επικείμενη εργασία τους, οι ερευνητές θα παρακολουθήσουν τις αλλαγές στην έκφραση των συνθασών κεραμιδίου σε διαφορετικούς τύπους εγκεφαλικών κυττάρων στα οργανοειδή. Ελπίζουν να αποκαλύψουν ευρύτερες μοριακές οδούς που επηρεάζονται από τα φάρμακα και να εντοπίσουν πιθανούς πρώιμους βιοδείκτες νευροτοξικότητας.

"Καθοδηγούμαι από τα επιστημονικά ερωτήματα, όχι από μία τεχνική. Θα χρησιμοποιήσουμε τα εργαλεία - απεικόνιση, πρωτεϊνομική, μοριακή βιολογία, βιοχημικές αναλύσεις - που μας βοηθούν καλύτερα να απαντήσουμε σε αυτές τις ερωτήσεις."

Kamal Seneviratne, επίκουρος καθηγητής χημείας και βιοχημείας

Συνδυάζοντας το MALDI MSI υψηλής ανάλυσης και την πρωτεομική με οργανοειδή ανθρώπινου εγκεφάλου που περιέχουν την πλήρη γειτονιά των νευρώνων, το έργο παρέχει μια εξαιρετικά σχετική εικόνα της βλάβης που προκαλείται από φάρμακα και συμβάλλει στη γεφύρωση του χάσματος μεταξύ των επιστημονικών ανακαλύψεων και των αποτελεσμάτων των ασθενών.

Η επιχορήγηση ανοίγει επίσης έναν δρόμο για μελλοντικές επιπτώσεις. Μέρος του στόχου του MSCRF είναι η προώθηση της μεταφοράς τεχνολογίας. Αυτό σημαίνει ότι οι ανακαλύψεις θα μπορούσαν τελικά να οδηγήσουν σε μια νεοσύστατη εταιρεία και νέα εργαλεία για τη φαρμακευτική βιομηχανία.

«Αυτή η υποστήριξη μας επιτρέπει να μετατρέψουμε την πολλά υποσχόμενη επιστήμη σε κάτι που μπορεί πραγματικά να βοηθήσει τους ανθρώπους», λέει ο Seneviratne. «Τελικά, ελπίζουμε να παρέχουμε στους κλινικούς γιατρούς καλύτερους τρόπους για την προστασία του εγκεφάλου κατά τη θεραπεία θανατηφόρων ασθενειών».

Πηγές: