Una nueva financiación apoya la investigación sobre la toxicidad cerebral inducida por fármacos

Una nueva financiación apoya la investigación sobre la toxicidad cerebral inducida por fármacos

Importantes medicamentos aprobados por la FDA para tratar el VIH y el cáncer pueden salvar vidas, pero conllevan sus propios riesgos. Se sabe que algunos fármacos utilizados clínicamente provocan efectos secundarios neurológicos en hasta la mitad de los pacientes. Estos efectos secundarios van desde confusión y problemas de memoria hasta daño permanente a los nervios. Kamal Seneviratne, profesor asistente de química y bioquímica, ha estado estudiando cómo estos fármacos dañan el cerebro para reducir sus efectos negativos.

El año pasado, el laboratorio de Seneviratne publicó el primer estudio que revelaba alteraciones en el metabolismo de los lípidos cerebrales en respuesta al fármaco contra el VIH efavirenz. Este estudio comenzó a mostrarCómoEl fármaco desequilibra la química de los lípidos del cerebro en determinadas regiones.

Ahora, el Fondo de Investigación de Células Madre de Maryland (MSCRF) ha concedido a Seneviratne una subvención de 350.000 dólares para continuar este prometedor trabajo. Él y sus estudiantes estudiarán cómo los medicamentos actualmente en uso, como efavirenz, dolutegravir (otro medicamento contra el VIH) y un medicamento de quimioterapia común (oxaliplatino), pueden dañar las células cerebrales con el tiempo.

Nav Phulara, un estudiante de posgrado en el laboratorio de Seneviratne, fue el primer autor del artículo publicado en 2024 y seguirá desempeñando un papel de liderazgo en las próximas investigaciones, junto con otros estudiantes de posgrado y pregrado de la UMBC.

Del 'qué' al 'cómo'

La investigación respaldada por la nueva subvención aprovecha la colaboración de Seneviratne con el neurólogo Jinchong Xu de la Universidad Johns Hopkins, que trabaja con células nerviosas humanas. El equipo de investigación llevará a cabo sus experimentos en “organoides cerebrales” humanos en miniatura: colecciones de células cerebrales humanas cultivadas en el laboratorio a partir de células madre. Los organoides imitan la fisiología del cerebro humano mucho mejor que los modelos animales.

"Los estudios con animales son útiles, pero existen importantes limitaciones debido a las diferencias entre especies. Es extremadamente difícil obtener tejido cerebral humano", afirma Seneviratne. "Por eso nuestra colaboración con el Dr. Xu fue un punto de inflexión. Con los órganos finalmente veremos cómo funcionan estos fármacos en el cerebro humano".

Un enfoque de alta resolución que utilizó el laboratorio de Seneviratne para su estudio publicado en 2024 visualiza las moléculas directamente en el tejido intacto, mientras que otros métodos requieren cortar las muestras. La técnica, un tipo de imágenes por espectrometría de masas (MSI) conocida como MALDI MSI, permite a los investigadores determinar no sólo la cantidad de diferentes tipos de moléculas que están presentes en el cerebro, sino también exactamente dónde.

Seneviratne y sus colaboradores utilizarán esta técnica en combinación con la proteómica (el estudio a gran escala de todas las proteínas en una célula o tejido) en su trabajo financiado por el MSCRF para rastrear exactamente dónde viajan los medicamentos y sus productos de descomposición en los organoides cerebrales y cómo alteran el equilibrio de los lípidos en el cerebro. Los lípidos son cruciales para la comunicación y la supervivencia de las células cerebrales, por lo que su deterioro puede provocar la muerte de las células cerebrales y, a largo plazo, contribuir a enfermedades neurodegenerativas.

"Queremos entender el 'cómo' detrás del daño", dice Seneviratne. "Si podemos identificar las señales de advertencia moleculares precisas, los médicos y las compañías farmacéuticas algún día podrían probar nuevos medicamentos en las primeras etapas de su desarrollo para evitar estos riesgos".

Un enfoque holístico

El enfoque del equipo es intencionalmente holístico y va más allá de los lípidos para incluir otros metabolitos y proteínas clave. Por ejemplo, el estudio de 2024 encontró que efavirenz altera los niveles de ceramidas, una clase de lípidos. Las ceramida sintasas son proteínas clave que producen ceramidas estructuralmente diversas. En su próximo trabajo, los investigadores rastrearán los cambios en la expresión de ceramida sintasas en diferentes tipos de células cerebrales en los organoides. Esperan revelar vías moleculares más amplias afectadas por los fármacos e identificar posibles biomarcadores tempranos de neurotoxicidad.

"Me mueven las preguntas científicas, no una sola técnica. Usaremos las herramientas (imagen, proteómica, biología molecular, análisis bioquímicos) que mejor nos ayuden a responder estas preguntas".

Kamal Seneviratne, profesor asistente de química y bioquímica

Al combinar MALDI MSI de alta resolución y proteómica con organoides del cerebro humano que contienen toda la vecindad de las neuronas, el proyecto proporciona una imagen muy relevante del daño inducido por fármacos y ayuda a cerrar la brecha entre los descubrimientos científicos y los resultados de los pacientes.

La subvención también abre un camino para un impacto futuro. Parte del objetivo del MSCRF es promover la transferencia de tecnología. Esto significa que los descubrimientos podrían conducir en última instancia a una nueva empresa y a nuevas herramientas para la industria farmacéutica.

"Este apoyo nos permite convertir la ciencia prometedora en algo que realmente pueda ayudar a las personas", afirma Seneviratne. "En última instancia, esperamos ofrecer a los médicos mejores formas de proteger el cerebro durante el tratamiento de enfermedades mortales".

Fuentes: