Uus rahastus toetab ravimitest põhjustatud ajutoksilisuse uurimist

Uus rahastus toetab ravimitest põhjustatud ajutoksilisuse uurimist

FDA poolt heaks kiidetud olulised ravimid HIV-i ja vähi raviks võivad päästa elusid, kuid nendega kaasnevad omad riskid. Mõned kliiniliselt kasutatavad ravimid põhjustavad teadaolevalt neuroloogilisi kõrvaltoimeid kuni pooltel patsientidest. Need kõrvaltoimed ulatuvad segasusest ja mäluprobleemidest kuni püsivate närvikahjustusteni. Keemia ja biokeemia dotsent Kamal Seneviratne on uurinud, kuidas need ravimid kahjustavad aju, et vähendada nende negatiivset mõju.

Eelmisel aastal avaldas Seneviratne'i labor esimese uuringu, mis näitas aju lipiidide metabolismi häireid vastusena HIV-ravimile efavirensile. See uuring hakkas näitamaKuidasRavim häirib teatud piirkondades aju lipiidide keemiat.

Nüüd on Marylandi tüvirakkude uurimisfond (MSCRF) andnud Seneviratne'ile 350 000 dollari suuruse toetuse selle paljutõotava töö jätkamiseks. Tema ja tema õpilased uurivad, kuidas praegu kasutatavad ravimid, nagu efavirens, dolutegraviir (teine ​​HIV-ravim) ja tavaline keemiaravi ravim (oksaliplatiin), võivad aja jooksul ajurakke kahjustada.

Nav Phulara, Seneviratne'i labori kraadiõppur, oli 2024. aastal avaldatud artikli esimene autor ja jätkab koos teiste UMBC magistrantide ja bakalaureuseõppe üliõpilastega tulevastes teadusuuringutes juhtivat rolli.

"Mida" kuni "kuidas"

Uue stipendiumiga toetatud uuringud kasutavad Seneviratne'i koostööd Johns Hopkinsi ülikooli neuroloogi Jinchong Xuga, kes töötab inimese närvirakkudega. Uurimisrühm viib oma katsed läbi miniatuursete inimese "aju organoidide" - inimajurakkude kogumitega, mis on laboris tüvirakkudest kasvatatud. Organoidid jäljendavad inimese aju füsioloogiat palju paremini kui loommudelid.

"Loomkatsed on kasulikud, kuid liikide erinevuste tõttu on olulisi piiranguid. Inimese ajukude on äärmiselt raske kätte saada," ütleb Seneviratne. "Seetõttu oli meie koostöö dr Xuga pöördepunkt. Elundite puhul näeme lõpuks, kuidas need ravimid inimajus toimivad."

Kõrge eraldusvõimega lähenemisviis, mida Seneviratne'i labor kasutas 2024. aastal avaldatud uuringus, visualiseerib molekulid otse puutumatus koes, samas kui teised meetodid nõuavad proovide tükeldamist. Massispektromeetria kujutise (MSI) tüüp, tuntud kui MALDI MSI, võimaldab teadlastel määrata mitte ainult seda, kui palju erinevat tüüpi molekule ajus leidub, vaid ka täpselt, kus.

Seneviratne ja tema kaastöötajad kasutavad seda tehnikat koos proteoomikaga – kõigi rakus või koes leiduvate valkude ulatusliku uuringuga – oma MSCRF-i rahastatud töös, et täpselt jälgida, kuhu ravimid ja nende lagunemissaadused aju organoidides liiguvad ja kuidas need häirivad aju lipiidide tasakaalu. Lipiidid on ajurakkude suhtlemisel ja ellujäämisel üliolulised, mistõttu võib nende kahjustus põhjustada ajurakkude surma ja pikemas perspektiivis soodustada neurodegeneratiivsete haiguste teket.

"Tahame mõista, kuidas kahju taga on," ütleb Seneviratne. "Kui suudame täpselt kindlaks määrata molekulaarsed hoiatussignaalid, võiksid arstid ja farmaatsiaettevõtted ühel päeval katsetada uusi ravimeid nende väljatöötamise alguses, et neid riske vältida."

Terviklik lähenemine

Meeskonna lähenemisviis on tahtlikult terviklik, ulatudes lipiididest kaugemale teistele metaboliitidele ja peamistele valkudele. Näiteks 2024. aasta uuring näitas, et efavirens häirib lipiidide klassi keramiidide taset. Keramiidsüntaasid on peamised valgud, mis toodavad struktuurselt erinevaid keramiide. Oma tulevases töös jälgivad teadlased keramiidsüntaaside ekspressiooni muutusi erinevates ajurakkude tüüpides organoidides. Nad loodavad paljastada ravimite mõjutatud laiemaid molekulaarseid teid ja tuvastada neurotoksilisuse potentsiaalsed varajased biomarkerid.

"Mind juhivad teaduslikud küsimused, mitte üksainus tehnika. Kasutame tööriistu - pildistamine, proteoomika, molekulaarbioloogia, biokeemilised analüüsid -, mis aitavad meil kõige paremini neile küsimustele vastata."

Kamal Seneviratne, keemia ja biokeemia dotsent

Kombineerides kõrge eraldusvõimega MALDI MSI ja proteoomika inimese aju organoididega, mis sisaldavad kõiki neuroneid, annab projekt väga asjakohase pildi ravimite põhjustatud kahjustustest ja aitab ületada lõhet teaduslike avastuste ja patsientide tulemuste vahel.

Toetus avab tee ka tulevaseks mõjuks. Üks osa MSCRF-i eesmärgist on edendada tehnosiiret. See tähendab, et avastused võivad lõpuks viia idufirma ja uute tööriistadeni ravimitööstusele.

"See toetus võimaldab meil muuta paljulubava teaduse millekski, mis võib inimesi tõeliselt aidata," ütleb Seneviratne. "Lõppkokkuvõttes loodame pakkuda arstidele surmaga lõppevate haiguste ravi ajal paremaid viise aju kaitsmiseks."

Allikad: