Uusi rahoitus tukee lääkkeiden aiheuttaman aivotoksisuuden tutkimusta

Uusi rahoitus tukee lääkkeiden aiheuttaman aivotoksisuuden tutkimusta

Tärkeät FDA:n hyväksymät lääkkeet HIV:n ja syövän hoitoon voivat pelastaa ihmishenkiä, mutta niihin liittyy omat riskinsä. Joidenkin kliinisesti käytettyjen lääkkeiden tiedetään aiheuttavan neurologisia sivuvaikutuksia jopa puolella potilaista. Nämä sivuvaikutukset vaihtelevat hämmennystä ja muistiongelmista pysyviin hermovaurioihin. Kamal Seneviratne, kemian ja biokemian apulaisprofessori, on tutkinut, kuinka nämä lääkkeet vahingoittavat aivoja vähentääkseen negatiivisia vaikutuksiaan.

Viime vuonna Seneviratnen laboratorio julkaisi ensimmäisen tutkimuksen, joka paljasti aivojen lipidiaineenvaihdunnan häiriöitä HIV-lääkkeen efavirentsin vaikutuksesta. Tämä tutkimus alkoi näyttääMitenLääke epätasapainottaa aivojen lipidikemiaa tietyillä alueilla.

Nyt Maryland Stem Cell Research Fund (MSCRF) on myöntänyt Seneviratnelle 350 000 dollarin apurahan jatkaakseen tätä lupaavaa työtä. Hän ja hänen opiskelijansa tutkivat, kuinka tällä hetkellä käytössä olevat lääkkeet, kuten efavirentsi, dolutegraviiri (toinen HIV-lääke) ja yleinen kemoterapialääke (oksaliplatiini), voivat vahingoittaa aivosoluja ajan myötä.

Nav Phulara, jatko-opiskelija Seneviratnen laboratoriossa, oli ensimmäinen vuonna 2024 julkaistun paperin kirjoittaja ja jatkaa johtavassa roolissa tulevassa tutkimuksessa muiden UMBC:n jatko- ja perustutkinto-opiskelijoiden ohella.

"mitä" - "miten"

Uuden apurahan tukema tutkimus hyödyntää Seneviratnen yhteistyötä Johns Hopkinsin yliopiston neurologin Jinchong Xun kanssa, joka työskentelee ihmisen hermosolujen parissa. Tutkimusryhmä suorittaa kokeita miniatyyreissä ihmisen "aivoorganoideissa" - laboratoriossa kantasoluista kasvatetuissa ihmisen aivosoluissa. Organoidit jäljittelevät ihmisaivojen fysiologiaa paljon paremmin kuin eläinmallit.

"Eläinkokeet ovat hyödyllisiä, mutta lajieroista johtuvat rajoitukset ovat merkittäviä. Ihmisen aivokudoksen saaminen on erittäin vaikeaa", Seneviratne sanoo. "Siksi yhteistyömme tohtori Xun kanssa oli käännekohta. Elinten kanssa näemme vihdoin kuinka nämä lääkkeet toimivat ihmisen aivoissa."

Korkearesoluutioinen lähestymistapa, jota Seneviratnen laboratorio käytti vuonna 2024 julkaistussa tutkimuksessaan, visualisoi molekyylejä suoraan ehjässä kudoksessa, kun taas muut menetelmät edellyttävät näytteiden pilkkomista. Tekniikka, eräänlainen massaspektrometriakuvaus (MSI), joka tunnetaan nimellä MALDI MSI, antaa tutkijoille mahdollisuuden määrittää paitsi kuinka paljon erityyppisiä molekyylejä on aivoissa, vaan myös tarkalleen missä.

Seneviratne ja hänen työtoverinsa käyttävät tätä tekniikkaa yhdessä proteomiikan kanssa – laajamittaisen solun tai kudoksen proteiinien tutkimuksen – MSCRF-rahoitteisessa työssään seuratakseen tarkasti, minne lääkkeet ja niiden hajoamistuotteet kulkeutuvat aivojen organoideissa ja kuinka ne häiritsevät aivojen lipidien tasapainoa. Lipidit ovat tärkeitä aivosolujen kommunikaatiolle ja selviytymiselle, minkä vuoksi niiden heikkeneminen voi johtaa aivosolukuolemaan ja pitkällä aikavälillä edistää hermosolujen rappeutumissairauksia.

"Haluamme ymmärtää "miten" vahinkojen takana", Seneviratne sanoo. "Jos pystymme paikantamaan tarkat molekyylivaroitussignaalit, lääkärit ja lääkeyhtiöt voisivat jonain päivänä testata uusia lääkkeitä varhaisessa kehitysvaiheessa välttääkseen nämä riskit."

Kokonaisvaltainen lähestymistapa

Ryhmän lähestymistapa on tarkoituksellisesti kokonaisvaltainen, ja se ulottuu lipidien lisäksi muihin metaboliitteihin ja tärkeimpiin proteiineihin. Esimerkiksi vuoden 2024 tutkimuksessa havaittiin, että efavirentsi häiritsee keramidien, lipidien luokan, tasoa. Keramidisyntaasit ovat avainproteiineja, jotka tuottavat rakenteellisesti erilaisia ​​keramideja. Tulevassa työssään tutkijat seuraavat muutoksia keramidisyntaasien ilmentymisessä eri aivosolutyypeissä organoideissa. He toivovat paljastavansa laajempia molekyylipolkuja, joihin lääkkeet vaikuttavat, ja tunnistamaan mahdollisia varhaisia ​​neurotoksisuuden biomarkkereita.

"Minua ohjaavat tieteelliset kysymykset, en yksittäinen tekniikka. Käytämme työkaluja - kuvantamista, proteomiikkaa, molekyylibiologiaa, biokemiallisia analyyseja - jotka auttavat meitä parhaiten vastaamaan näihin kysymyksiin."

Kamal Seneviratne, kemian ja biokemian apulaisprofessori

Yhdistämällä korkearesoluutioisen MALDI MSI:n ja proteomiikan ihmisen aivojen organoideihin, jotka sisältävät kaikki neuronit, projekti tarjoaa erittäin relevantin kuvan lääkkeiden aiheuttamista vaurioista ja auttaa kuromaan umpeen tieteellisten löytöjen ja potilaiden tulosten välistä kuilua.

Apuraha avaa myös tien tulevaisuuden vaikutuksille. Osa MSCRF:n tavoitetta on edistää teknologian siirtoa. Tämä tarkoittaa, että löydöt voivat viime kädessä johtaa start-up-yritykseen ja uusiin työkaluihin lääketeollisuudelle.

"Tämän tuen avulla voimme muuttaa lupaavasta tieteestä jotain, joka voi todella auttaa ihmisiä", Seneviratne sanoo. "Toivomme viime kädessä tarjota kliinikoille parempia tapoja suojella aivoja kuolemaan johtavien sairauksien hoidon aikana."

Lähteet: