Un nouveau financement soutient la recherche sur la toxicité cérébrale induite par les médicaments

Un nouveau financement soutient la recherche sur la toxicité cérébrale induite par les médicaments

Des médicaments importants approuvés par la FDA pour traiter le VIH et le cancer peuvent sauver des vies, mais ils comportent leurs propres risques. Certains médicaments utilisés en clinique sont connus pour provoquer des effets secondaires neurologiques chez près de la moitié des patients. Ces effets secondaires vont de la confusion et des problèmes de mémoire à des lésions nerveuses permanentes. Kamal Seneviratne, professeur adjoint de chimie et biochimie, a étudié comment ces médicaments endommagent le cerveau afin de réduire leurs effets négatifs.

L'année dernière, le laboratoire de Seneviratne a publié la première étude révélant des perturbations du métabolisme des lipides cérébraux en réponse à l'éfavirenz, un médicament contre le VIH. Cette étude a commencé à montrerCommentLe médicament déséquilibre la chimie lipidique du cerveau dans certaines régions.

Le Maryland Stem Cell Research Fund (MSCRF) a désormais accordé à Seneviratne une subvention de 350 000 $ pour poursuivre ce travail prometteur. Lui et ses étudiants étudieront comment les médicaments actuellement utilisés, tels que l'éfavirenz, le dolutégravir (un autre médicament contre le VIH) et un médicament de chimiothérapie courant (l'oxaliplatine), peuvent endommager les cellules cérébrales au fil du temps.

Nav Phulara, un étudiant diplômé du laboratoire de Seneviratne, a été le premier auteur de l'article publié en 2024 et continuera de jouer un rôle de premier plan dans les recherches à venir, aux côtés d'autres étudiants diplômés et de premier cycle de l'UMBC.

Du « quoi » au « comment »

La recherche soutenue par la nouvelle subvention s'appuie sur la collaboration de Seneviratne avec le neurologue Jinchong Xu de l'Université Johns Hopkins, qui travaille avec les cellules nerveuses humaines. L’équipe de recherche mènera ses expériences sur des « organoïdes cérébraux » humains miniatures – des collections de cellules cérébrales humaines cultivées en laboratoire à partir de cellules souches. Les organoïdes imitent bien mieux la physiologie d’un cerveau humain que les modèles animaux.

"Les études sur les animaux sont utiles, mais elles présentent des limites importantes dues aux différences entre les espèces. Il est extrêmement difficile d'obtenir du tissu cérébral humain", explique Seneviratne. "C'est pourquoi notre collaboration avec le Dr Xu a constitué un tournant. Avec les organes, nous verrons enfin comment ces médicaments agissent dans le cerveau humain."

Une approche haute résolution utilisée par le laboratoire de Seneviratne pour son étude publiée en 2024 visualise les molécules directement dans les tissus intacts, tandis que d'autres méthodes nécessitent de hacher les échantillons. La technique, un type d'imagerie par spectrométrie de masse (MSI) connue sous le nom de MALDI MSI, permet aux chercheurs de déterminer non seulement la quantité de différents types de molécules présentes dans le cerveau, mais également leur emplacement exact.

Seneviratne et ses collaborateurs utiliseront cette technique en combinaison avec la protéomique – l’étude à grande échelle de toutes les protéines d’une cellule ou d’un tissu – dans leurs travaux financés par le MSCRF pour suivre exactement où les médicaments et leurs produits de dégradation se déplacent dans les organoïdes cérébraux et comment ils perturbent l’équilibre des lipides dans le cerveau. Les lipides sont essentiels à la communication et à la survie des cellules cérébrales. C’est pourquoi leur déficience peut entraîner la mort des cellules cérébrales et, à long terme, contribuer aux maladies neurodégénératives.

« Nous voulons comprendre le « comment » derrière les dégâts », explique Seneviratne. « Si nous parvenons à identifier les signaux d’alarme moléculaires précis, les cliniciens et les sociétés pharmaceutiques pourraient un jour tester de nouveaux médicaments dès le début de leur développement pour éviter ces risques. »

Une approche holistique

L'approche de l'équipe est intentionnellement holistique, allant au-delà des lipides pour s'intéresser à d'autres métabolites et protéines clés. Par exemple, l’étude de 2024 a révélé que l’éfavirenz perturbe les niveaux de céramides, une classe de lipides. Les céramides synthases sont des protéines clés qui produisent des céramides structurellement diverses. Dans leurs prochains travaux, les chercheurs suivront les changements dans l’expression des céramides synthases dans différents types de cellules cérébrales dans les organoïdes. Ils espèrent révéler des voies moléculaires plus larges affectées par les médicaments et identifier les premiers biomarqueurs potentiels de la neurotoxicité.

"Je suis motivé par les questions scientifiques, pas par une seule technique. Nous utiliserons les outils - imagerie, protéomique, biologie moléculaire, analyses biochimiques - qui nous aideront le mieux à répondre à ces questions."

Kamal Seneviratne, professeur adjoint de chimie et biochimie

En combinant le MALDI MSI haute résolution et la protéomique avec des organoïdes du cerveau humain contenant tout le voisinage des neurones, le projet fournit une image très pertinente des dommages induits par les médicaments et contribue à combler le fossé entre les découvertes scientifiques et les résultats pour les patients.

La subvention ouvre également la voie à un impact futur. Une partie de l'objectif du MSCRF est de promouvoir le transfert de technologie. Cela signifie que les découvertes pourraient à terme conduire à la création d’une start-up et à de nouveaux outils pour l’industrie pharmaceutique.

« Ce soutien nous permet de transformer une science prometteuse en quelque chose qui peut réellement aider les gens », explique Seneviratne. « À terme, nous espérons fournir aux cliniciens de meilleures façons de protéger le cerveau pendant le traitement de maladies mortelles. »

Sources :