Novo financiranje podupire istraživanje toksičnosti mozga izazvane lijekovima

Novo financiranje podupire istraživanje toksičnosti mozga izazvane lijekovima

Važni lijekovi za liječenje HIV-a i raka koje je odobrila FDA mogu spasiti živote, ali dolaze s vlastitim rizicima. Poznato je da neki klinički korišteni lijekovi uzrokuju neurološke nuspojave u do polovice pacijenata. Ove nuspojave sežu od zbunjenosti i problema s pamćenjem do trajnog oštećenja živaca. Kamal Seneviratne, asistent profesora kemije i biokemije, proučavao je kako ti lijekovi oštećuju mozak kako bi smanjio svoje negativne učinke.

Prošle je godine Seneviratneov laboratorij objavio prvu studiju koja otkriva poremećaje u metabolizmu lipida u mozgu kao odgovor na lijek protiv HIV-a efavirenz. Ova je studija počela pokazivatiKakoLijek dovodi do neravnoteže kemiju lipida u mozgu u određenim regijama.

Sada je Fond za istraživanje matičnih stanica Marylanda (MSCRF) Seneviratneu dodijelio potporu od 350.000 dolara za nastavak ovog obećavajućeg rada. On i njegovi studenti će proučavati kako lijekovi koji se trenutno koriste, kao što su efavirenz, dolutegravir (još jedan lijek za HIV) i uobičajeni lijek za kemoterapiju (oksaliplatin), mogu oštetiti moždane stanice tijekom vremena.

Nav Phulara, student diplomskog studija u Seneviratneovom laboratoriju, prvi je autor rada objavljenog 2024. i nastavit će igrati vodeću ulogu u nadolazećim istraživanjima, zajedno s drugim studentima diplomskog i preddiplomskog studija na UMBC-u.

Od 'što' do 'kako'

Istraživanje podržano novom potporom temelji se na suradnji Seneviratne s neurologom Jinchong Xuom sa Sveučilišta Johns Hopkins, koji radi s ljudskim živčanim stanicama. Istraživački tim će provesti svoje pokuse na minijaturnim ljudskim "moždanim organoidima" - zbirkama ljudskih moždanih stanica uzgojenih u laboratoriju iz matičnih stanica. Organoidi oponašaju fiziologiju ljudskog mozga mnogo bolje od životinjskih modela.

"Studije na životinjama su korisne, ali postoje značajna ograničenja zbog razlika u vrstama. Izuzetno je teško dobiti tkivo ljudskog mozga", kaže Seneviratne. "Zato je naša suradnja s dr. Xuom bila prekretnica. S organima ćemo konačno vidjeti kako ti lijekovi djeluju u ljudskom mozgu."

Pristup visoke razlučivosti koji je Seneviratneov laboratorij koristio za svoju studiju objavljenu 2024. vizualizira molekule izravno u netaknutom tkivu, dok druge metode zahtijevaju sjeckanje uzoraka. Tehnika, vrsta oslikavanja masenom spektrometrijom (MSI) poznata kao MALDI MSI, omogućuje istraživačima da odrede ne samo koliko je različitih tipova molekula prisutno u mozgu, već i gdje točno.

Seneviratne i njegovi suradnici koristit će ovu tehniku ​​u kombinaciji s proteomikom – istraživanjem velikih razmjera svih proteina u stanici ili tkivu – u svom radu koji financira MSCRF kako bi pratili gdje točno lijekovi i njihovi produkti razgradnje putuju u organoidima mozga i kako ometaju ravnotežu lipida u mozgu. Lipidi su ključni za komunikaciju i opstanak moždanih stanica, zbog čega njihovo oštećenje može dovesti do smrti moždanih stanica i dugoročno pridonijeti neurodegenerativnim bolestima.

"Želimo razumjeti 'kako' iza štete", kaže Seneviratne. "Ako uspijemo odrediti precizne molekularne signale upozorenja, kliničari i farmaceutske tvrtke mogli bi jednog dana testirati nove lijekove rano u njihovom razvoju kako bi izbjegli te rizike."

Holistički pristup

Pristup tima je namjerno holistički, nadilazeći lipide na druge metabolite i ključne proteine. Na primjer, studija iz 2024. pokazala je da efavirenz remeti razine ceramida, klase lipida. Ceramid sintaze su ključni proteini koji proizvode strukturno različite ceramide. U svom nadolazećem radu, istraživači će pratiti promjene u ekspresiji ceramid sintaza u različitim tipovima moždanih stanica u organoidima. Nadaju se otkriti šire molekularne putove na koje utječu lijekovi i identificirati potencijalne rane biomarkere neurotoksičnosti.

"Vode me znanstvena pitanja, a ne jedna tehnika. Koristit ćemo alate - snimanje, proteomiku, molekularnu biologiju, biokemijske analize - koji nam najbolje pomažu odgovoriti na ta pitanja."

Kamal Seneviratne, docent kemije i biokemije

Kombinacijom MALDI MSI visoke razlučivosti i proteomike s organoidima ljudskog mozga koji sadrže cijelo susjedstvo neurona, projekt pruža vrlo relevantnu sliku oštećenja izazvanog lijekovima i pomaže premostiti jaz između znanstvenih otkrića i ishoda pacijenata.

Potpora također otvara put za budući učinak. Dio cilja MSCRF-a je promicanje prijenosa tehnologije. To znači da bi otkrića u konačnici mogla dovesti do osnivanja tvrtke i novih alata za farmaceutsku industriju.

"Ova podrška nam omogućuje da obećavajuću znanost pretvorimo u nešto što stvarno može pomoći ljudima", kaže Seneviratne. "U konačnici, nadamo se da ćemo kliničarima pružiti bolje načine za zaštitu mozga tijekom liječenja smrtonosnih bolesti."

Izvori: