Új finanszírozás támogatja a kábítószer-indukálta agyi toxicitás kutatását

Új finanszírozás támogatja a kábítószer-indukálta agyi toxicitás kutatását

Az FDA által jóváhagyott, a HIV és a rák kezelésére szolgáló fontos gyógyszerek életeket menthetnek meg, de megvannak a maguk kockázatai. Egyes klinikailag használt gyógyszerekről ismert, hogy neurológiai mellékhatásokat okoznak a betegek legfeljebb felénél. Ezek a mellékhatások a zavartságtól és a memóriaproblémáktól a maradandó idegkárosodásig terjednek. Kamal Seneviratne, a kémia és biokémia adjunktusa azt tanulmányozta, hogy ezek a gyógyszerek hogyan károsítják az agyat, hogy csökkentsék negatív hatásukat.

Tavaly a Seneviratne laboratóriuma közzétette az első tanulmányt, amely az efavirenz HIV-gyógyszer hatására az agyi lipidanyagcsere zavarait tárta fel. Ez a tanulmány kezdett megmutatkozniHogyanA gyógyszer bizonyos régiókban egyensúlyba hozza az agy lipidkémiáját.

Most a Marylandi Őssejtkutatási Alap (MSCRF) 350 000 dolláros támogatást ítélt oda Seneviratne-nek, hogy folytassa ezt az ígéretes munkát. Tanítványaival tanulmányozni fogják, hogy a jelenleg használatos gyógyszerek, mint például az efavirenz, a dolutegravir (egy másik HIV-gyógyszer) és egy gyakori kemoterápiás gyógyszer (oxaliplatin) hogyan károsíthatják az agysejteket idővel.

Nav Phulara, a Seneviratne laboratóriumának végzős hallgatója volt a 2024-ben megjelent tanulmány első szerzője, és az UMBC többi végzős és egyetemi hallgatójával együtt továbbra is vezető szerepet fog játszani a következő kutatásokban.

A "mit"-től a "hogyan"-ig

Az új támogatással támogatott kutatás a Seneviratne és a Johns Hopkins Egyetem neurológusával, Jinchong Xu-val való együttműködését hasznosítja, aki emberi idegsejtekkel foglalkozik. A kutatócsoport miniatűr emberi „agyorganoidokon” – őssejtekből laboratóriumban növesztett emberi agysejtek gyűjteményein – végzi majd kísérleteit. Az organoidok sokkal jobban utánozzák az emberi agy fiziológiáját, mint az állatmodellek.

"Az állatkísérletek hasznosak, de a fajok közötti különbségek miatt jelentős korlátozások vannak. Rendkívül nehéz emberi agyszövetet szerezni" - mondja Seneviratne. "Ezért volt az együttműködésünk Dr. Xu-val fordulópont. A szervekkel együtt végre meglátjuk, hogyan hatnak ezek a gyógyszerek az emberi agyban."

A Seneviratne laboratóriuma által 2024-ben közzétett tanulmányukhoz használt nagy felbontású megközelítés közvetlenül az ép szövetben jeleníti meg a molekulákat, míg más módszerek a minták feldarabolását teszik szükségessé. A technika, a MALDI MSI néven ismert tömegspektrometriás képalkotás (MSI) lehetővé teszi a kutatók számára, hogy ne csak azt állapítsák meg, hogy a különböző típusú molekulákból mennyi van jelen az agyban, hanem azt is, hogy pontosan hol.

Seneviratne és munkatársai ezt a technikát a proteomikával – a sejtben vagy szövetben található összes fehérje nagyszabású vizsgálatával – kombinálva fogják alkalmazni az MSCRF által finanszírozott munkájuk során, hogy pontosan nyomon követhessék, hová jutnak a gyógyszerek és bomlástermékeik az agy organoidjaiban, és hogyan zavarják meg az agy lipideinek egyensúlyát. A lipidek kulcsfontosságúak az agysejtek kommunikációjában és túlélésében, ezért károsodásuk az agysejtek pusztulásához vezethet, és hosszú távon hozzájárulhat a neurodegeneratív betegségekhez.

„Szeretnénk megérteni a „hogyan” a kár mögött” – mondja Seneviratne. "Ha meg tudjuk határozni a pontos molekuláris figyelmeztető jelzéseket, a klinikusok és a gyógyszergyárak egy napon új gyógyszereket tesztelhetnek fejlesztésük korai szakaszában, hogy elkerüljék ezeket a kockázatokat."

Holisztikus megközelítés

A csapat megközelítése szándékosan holisztikus, a lipideken túlmenően más metabolitokra és kulcsfontosságú fehérjékre is kiterjed. Például a 2024-es tanulmány megállapította, hogy az efavirenz megzavarja a ceramidok szintjét, amely a lipidek egy osztálya. A ceramid szintázok kulcsfontosságú fehérjék, amelyek szerkezetileg változatos ceramidokat termelnek. Közelgő munkájuk során a kutatók nyomon követik a ceramid-szintázok expressziójának változásait a különböző agysejttípusokban az organoidokban. Azt remélik, hogy feltárják a gyógyszerek által érintett szélesebb molekuláris útvonalakat, és azonosítják a neurotoxicitás lehetséges korai biomarkereit.

"Engem a tudományos kérdések vezérelnek, nem egyetlen technika. Olyan eszközöket fogunk használni – képalkotás, proteomika, molekuláris biológia, biokémiai elemzések –, amelyek a legjobban segítenek megválaszolni ezeket a kérdéseket."

Kamal Seneviratne, a kémia és biokémia adjunktusa

A nagy felbontású MALDI MSI és a proteomika kombinálásával az emberi agy organoidjaival, amelyek a neuronok teljes környezetét tartalmazzák, a projekt rendkívül releváns képet ad a gyógyszerek okozta károsodásokról, és segít áthidalni a szakadékot a tudományos felfedezések és a betegek eredményei között.

A támogatás utat nyit a jövőbeli hatások számára is. Az MSCRF céljának része a technológiatranszfer előmozdítása. Ez azt jelenti, hogy a felfedezések végül egy induló céghez és új eszközökhöz vezethetnek a gyógyszeripar számára.

„Ez a támogatás lehetővé teszi számunkra, hogy az ígéretes tudományt olyasmivé alakítsuk, ami valóban segíthet az embereknek” – mondja Seneviratne. "Végső soron reméljük, hogy a klinikusok számára jobb módszereket biztosítunk az agy védelmére a halálos kimenetelű betegségek kezelése során."

Források: