Nuovi finanziamenti sostengono la ricerca sulla tossicità cerebrale indotta dai farmaci

Nuovi finanziamenti sostengono la ricerca sulla tossicità cerebrale indotta dai farmaci

Importanti farmaci approvati dalla FDA per il trattamento dell’HIV e del cancro possono salvare vite umane, ma comportano i propri rischi. È noto che alcuni farmaci utilizzati clinicamente causano effetti collaterali neurologici in circa la metà dei pazienti. Questi effetti collaterali vanno dalla confusione e dai problemi di memoria al danno permanente ai nervi. Kamal Seneviratne, assistente professore di chimica e biochimica, ha studiato come questi farmaci danneggiano il cervello per ridurre i loro effetti negativi.

L'anno scorso, il laboratorio di Seneviratne ha pubblicato il primo studio che rivelava interruzioni nel metabolismo dei lipidi cerebrali in risposta al farmaco contro l'HIV efavirenz. Questo studio ha iniziato a mostrareComeIl farmaco squilibra la chimica dei lipidi del cervello in alcune regioni.

Ora il Maryland Stem Cell Research Fund (MSCRF) ha assegnato a Seneviratne una sovvenzione di 350.000 dollari per continuare questo promettente lavoro. Lui e i suoi studenti studieranno come i farmaci attualmente in uso, come efavirenz, dolutegravir (un altro farmaco contro l’HIV) e un comune farmaco chemioterapico (oxaliplatino), possono danneggiare le cellule cerebrali nel tempo.

Nav Phulara, uno studente laureato nel laboratorio di Seneviratne, è stato il primo autore dell'articolo pubblicato nel 2024 e continuerà a svolgere un ruolo di primo piano nella prossima ricerca, insieme ad altri studenti laureati e universitari dell'UMBC.

Dal "cosa" al "come"

La ricerca sostenuta dalla nuova sovvenzione sfrutta la collaborazione di Seneviratne con il neurologo Jinchong Xu della Johns Hopkins University, che lavora con cellule nervose umane. Il gruppo di ricerca condurrà i propri esperimenti su “organoidi cerebrali” umani in miniatura – raccolte di cellule cerebrali umane coltivate in laboratorio da cellule staminali. Gli organoidi imitano la fisiologia del cervello umano molto meglio dei modelli animali.

"Gli studi sugli animali sono utili, ma ci sono limitazioni significative dovute alle differenze tra le specie. È estremamente difficile ottenere tessuto cerebrale umano", afferma Seneviratne. "Ecco perché la nostra collaborazione con il dottor Xu è stata un punto di svolta. Con gli organi vedremo finalmente come funzionano questi farmaci nel cervello umano."

Un approccio ad alta risoluzione utilizzato dal laboratorio di Seneviratne per il loro studio pubblicato nel 2024 visualizza le molecole direttamente nel tessuto intatto, mentre altri metodi richiedono il taglio dei campioni. La tecnica, un tipo di spettrometria di massa (MSI) nota come MALDI MSI, consente ai ricercatori di determinare non solo la quantità di diversi tipi di molecole presenti nel cervello, ma anche esattamente dove.

Seneviratne e i suoi collaboratori utilizzeranno questa tecnica in combinazione con la proteomica – lo studio su larga scala di tutte le proteine ​​in una cellula o in un tessuto – nel loro lavoro finanziato da MSCRF per tracciare esattamente dove i farmaci e i loro prodotti di degradazione viaggiano negli organoidi cerebrali e come interrompono l’equilibrio dei lipidi nel cervello. I lipidi sono fondamentali per la comunicazione e la sopravvivenza delle cellule cerebrali, motivo per cui il loro deterioramento può portare alla morte delle cellule cerebrali e, a lungo termine, contribuire alle malattie neurodegenerative.

“Vogliamo capire il ‘come’ dietro il danno”, dice Seneviratne. “Se riusciamo a individuare con precisione i segnali di allarme molecolari, i medici e le aziende farmaceutiche potrebbero un giorno testare nuovi farmaci nelle prime fasi del loro sviluppo per evitare questi rischi”.

Un approccio olistico

L'approccio del team è intenzionalmente olistico e va oltre i lipidi per raggiungere altri metaboliti e proteine ​​chiave. Ad esempio, lo studio del 2024 ha scoperto che l’efavirenz altera i livelli di ceramidi, una classe di lipidi. Le ceramide sintasi sono proteine ​​chiave che producono ceramidi strutturalmente diverse. Nel loro prossimo lavoro, i ricercatori monitoreranno i cambiamenti nell’espressione delle ceramide sintasi in diversi tipi di cellule cerebrali negli organoidi. Sperano di rivelare percorsi molecolari più ampi influenzati dai farmaci e di identificare potenziali biomarcatori precoci di neurotossicità.

"Sono guidato dalle domande scientifiche, non da una singola tecnica. Utilizzeremo gli strumenti - imaging, proteomica, biologia molecolare, analisi biochimiche - che meglio ci aiutano a rispondere a queste domande."

Kamal Seneviratne, assistente professore di chimica e biochimica

Combinando MALDI MSI ad alta risoluzione e la proteomica con organoidi del cervello umano contenenti l’intera zona dei neuroni, il progetto fornisce un quadro altamente rilevante del danno indotto dai farmaci e aiuta a colmare il divario tra le scoperte scientifiche e i risultati sui pazienti.

La sovvenzione apre inoltre la strada ad un impatto futuro. Parte dell'obiettivo di MSCRF è promuovere il trasferimento tecnologico. Ciò significa che le scoperte potrebbero alla fine portare a una start-up e a nuovi strumenti per l’industria farmaceutica.

“Questo sostegno ci consente di trasformare la scienza promettente in qualcosa che può davvero aiutare le persone”, afferma Seneviratne. “In definitiva, speriamo di fornire ai medici modi migliori per proteggere il cervello durante il trattamento di malattie mortali”.

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