Naujas finansavimas remia vaistų sukelto smegenų toksiškumo tyrimus

Naujas finansavimas remia vaistų sukelto smegenų toksiškumo tyrimus

Svarbūs FDA patvirtinti vaistai, skirti gydyti ŽIV ir vėžį, gali išgelbėti gyvybes, tačiau jie kelia savo pavojų. Yra žinoma, kad kai kurie kliniškai naudojami vaistai sukelia neurologinį šalutinį poveikį iki pusės pacientų. Šie šalutiniai poveikiai svyruoja nuo sumišimo ir atminties problemų iki nuolatinio nervų pažeidimo. Kamalas Seneviratne'as, chemijos ir biochemijos docentas, tyrė, kaip šie vaistai pažeidžia smegenis, kad sumažintų neigiamą jų poveikį.

Praėjusiais metais Seneviratne laboratorija paskelbė pirmąjį tyrimą, atskleidžiantį smegenų lipidų apykaitos sutrikimus, reaguojant į ŽIV vaistą efavirenzą. Šis tyrimas pradėjo rodytiKaipVaistas išbalansuoja smegenų lipidų chemiją tam tikruose regionuose.

Dabar Merilando kamieninių ląstelių tyrimų fondas (MSCRF) skyrė Seneviratne 350 000 USD dotaciją tęsti šį daug žadantį darbą. Jis ir jo studentai tirs, kaip šiuo metu naudojami vaistai, tokie kaip efavirenzas, dolutegraviras (kitas vaistas nuo ŽIV) ir įprastas chemoterapinis vaistas (oksaliplatina), laikui bėgant gali pažeisti smegenų ląsteles.

Nav Phulara, Seneviratne laboratorijos magistrantas, pirmasis 2024 m. paskelbto straipsnio autorius ir toliau atliks pagrindinį vaidmenį būsimuose tyrimuose kartu su kitais UMBC magistrantūros ir bakalauro studentais.

Nuo „kas“ iki „kaip“

Naujosios dotacijos remiamas tyrimas remia Seneviratne bendradarbiavimą su Johns Hopkins universiteto neurologu Jinchong Xu, kuris dirba su žmogaus nervų ląstelėmis. Mokslininkų komanda atliks eksperimentus su miniatiūriniais žmogaus „smegenų organoidais“ – žmogaus smegenų ląstelių, išaugintų laboratorijoje iš kamieninių ląstelių, kolekcijomis. Organoidai daug geriau imituoja žmogaus smegenų fiziologiją nei gyvūnų modeliai.

"Tyrimai su gyvūnais yra naudingi, tačiau yra didelių apribojimų dėl rūšių skirtumų. Labai sunku gauti žmogaus smegenų audinio", - sako Seneviratne. "Štai kodėl mūsų bendradarbiavimas su daktaru Xu buvo lūžis. Su organais pagaliau pamatysime, kaip šie vaistai veikia žmogaus smegenyse."

Didelės skiriamosios gebos metodas, kurį Seneviratne laboratorija naudojo 2024 m. paskelbtam tyrimui, vizualizuoja molekules tiesiai nepažeistame audinyje, o kitais metodais reikia susmulkinti mėginius. Ši technika, masės spektrometrijos vaizdų (MSI) tipas, žinomas kaip MALDI MSI, leidžia tyrėjams ne tik nustatyti, kiek skirtingų tipų molekulių yra smegenyse, bet ir tiksliai kur.

Seneviratne'as ir jo bendradarbiai naudos šią techniką kartu su proteomika – didelio masto visų baltymų ląstelėje ar audinyje tyrimu – savo MSCRF finansuojamame darbe, siekdami tiksliai stebėti, kur vaistai ir jų skilimo produktai keliauja smegenų organoiduose ir kaip jie sutrikdo lipidų pusiausvyrą smegenyse. Lipidai yra labai svarbūs smegenų ląstelių bendravimui ir išlikimui, todėl jų pažeidimas gali sukelti smegenų ląstelių mirtį ir ilgainiui prisidėti prie neurodegeneracinių ligų.

„Norime suprasti „kaip“ už žalą“, – sako Seneviratne'as. „Jei galime tiksliai nustatyti molekulinius įspėjamuosius signalus, gydytojai ir farmacijos įmonės vieną dieną galėtų išbandyti naujus vaistus jų kūrimo pradžioje, kad išvengtų šios rizikos.

Holistinis požiūris

Grupės požiūris yra sąmoningai holistinis, apimantis ne tik lipidus, bet ir kitus metabolitus ir pagrindinius baltymus. Pavyzdžiui, 2024 m. atliktas tyrimas parodė, kad efavirenzas sutrikdo keramidų – lipidų klasės – kiekį. Keramido sintazės yra pagrindiniai baltymai, gaminantys struktūriškai įvairius keramidus. Būsimame darbe mokslininkai stebės keramido sintazių ekspresijos pokyčius įvairiuose smegenų ląstelių tipuose organoiduose. Jie tikisi atskleisti platesnius vaistų paveiktus molekulinius kelius ir nustatyti galimus ankstyvuosius neurotoksiškumo biomarkerius.

"Mane skatina moksliniai klausimai, o ne viena technika. Naudosime įrankius - vaizdavimą, proteomiką, molekulinę biologiją, biochemines analizes - kurie geriausiai padės atsakyti į šiuos klausimus."

Kamal Seneviratne, chemijos ir biochemijos docentas

Sujungus didelės raiškos MALDI MSI ir proteomiką su žmogaus smegenų organoidais, kuriuose yra visa neuronų kaimynystė, projektas suteikia labai aktualų vaistų sukeltos žalos vaizdą ir padeda įveikti atotrūkį tarp mokslinių atradimų ir pacientų rezultatų.

Dotacija taip pat atveria kelią būsimam poveikiui. Dalis MSCRF tikslo yra skatinti technologijų perdavimą. Tai reiškia, kad atradimai galiausiai gali paskatinti pradėti įmonę ir naujas priemones farmacijos pramonei.

„Ši parama leidžia mums paversti perspektyvų mokslą tuo, kas tikrai gali padėti žmonėms“, – sako Seneviratne. „Galiausiai tikimės, kad gydytojai galės geriau apsaugoti smegenis gydant mirtinas ligas.

Šaltiniai: