Jauns finansējums atbalsta pētījumus par narkotiku izraisītu smadzeņu toksicitāti

Jauns finansējums atbalsta pētījumus par narkotiku izraisītu smadzeņu toksicitāti

Svarīgas FDA apstiprinātās zāles HIV un vēža ārstēšanai var glābt dzīvības, taču tām ir savs risks. Ir zināms, ka dažas klīniski lietotas zāles izraisa neiroloģiskas blakusparādības līdz pat pusei pacientu. Šīs blakusparādības svārstās no apjukuma un atmiņas problēmām līdz pastāvīgiem nervu bojājumiem. Kamals Seneviratne, ķīmijas un bioķīmijas docents, ir pētījis, kā šīs zāles bojā smadzenes, lai samazinātu to negatīvo ietekmi.

Pagājušajā gadā Seneviratne laboratorija publicēja pirmo pētījumu, kas atklāja smadzeņu lipīdu metabolisma traucējumus, reaģējot uz HIV zāļu efavirenzu. Šis pētījums sāka parādītiesKāZāles nelīdzsvaro smadzeņu lipīdu ķīmiju noteiktos reģionos.

Tagad Merilendas cilmes šūnu pētniecības fonds (MSCRF) ir piešķīris Seneviratne 350 000 USD dotāciju, lai turpinātu šo daudzsološo darbu. Viņš un viņa studenti pētīs, kā pašlaik lietotās zāles, piemēram, efavirenzs, dolutegravīrs (citas HIV zāles) un parastās ķīmijterapijas zāles (oksaliplatīns), laika gaitā var bojāt smadzeņu šūnas.

Nav Phulara, Seneviratne laboratorijas maģistrantūras students, bija pirmais 2024. gadā publicētā dokumenta autors un turpinās ieņemt vadošo lomu gaidāmajos pētījumos kopā ar citiem UMBC absolventiem un bakalaura studentiem.

No “kas” uz “kā”

Jaunās dotācijas atbalstītais pētījums izmanto Seneviratne sadarbību ar Džona Hopkinsa universitātes neirologu Jinchong Xu, kurš strādā ar cilvēka nervu šūnām. Pētnieku komanda veiks savus eksperimentus miniatūros cilvēka "smadzeņu organoīdos" - cilvēka smadzeņu šūnu kolekcijās, kas laboratorijā audzētas no cilmes šūnām. Organoīdi daudz labāk atdarina cilvēka smadzeņu fizioloģiju nekā dzīvnieku modeļi.

"Pētījumi ar dzīvniekiem ir noderīgi, taču pastāv ievērojami ierobežojumi sugu atšķirību dēļ. Ir ārkārtīgi grūti iegūt cilvēka smadzeņu audus," saka Seneviratne. "Tāpēc mūsu sadarbība ar doktoru Sju bija pagrieziena punkts. Ar orgāniem mēs beidzot redzēsim, kā šīs zāles darbojas cilvēka smadzenēs."

Augstas izšķirtspējas pieeja, ko Seneviratne laboratorija izmantoja 2024. gadā publicētajam pētījumam, vizualizē molekulas tieši neskartos audos, savukārt citām metodēm ir jāsasmalcina paraugi. Šis paņēmiens, masu spektrometrijas attēlveidošanas (MSI) veids, kas pazīstams kā MALDI MSI, ļauj pētniekiem noteikt ne tikai to, cik daudz dažādu veidu molekulas atrodas smadzenēs, bet arī tieši kur.

Seneviratne un viņa līdzstrādnieki izmantos šo paņēmienu kombinācijā ar proteomiku – visu šūnu vai audu proteīnu liela mēroga izpēti – savā MSCRF finansētajā darbā, lai precīzi izsekotu, kur zāles un to sadalīšanās produkti pārvietojas smadzeņu organoīdos un kā tie izjauc lipīdu līdzsvaru smadzenēs. Lipīdi ir ļoti svarīgi smadzeņu šūnu saziņai un izdzīvošanai, tāpēc to darbības traucējumi var izraisīt smadzeņu šūnu nāvi un ilgtermiņā veicināt neirodeģeneratīvas slimības.

"Mēs vēlamies izprast "kā" aiz bojājumiem," saka Seneviratne. "Ja mēs varam noteikt precīzus molekulāros brīdinājuma signālus, klīnicisti un farmācijas uzņēmumi kādu dienu varētu izmēģināt jaunas zāles to izstrādes sākumā, lai izvairītos no šiem riskiem."

Holistiska pieeja

Komandas pieeja ir apzināti holistiska, pārsniedzot lipīdus, bet arī citus metabolītus un galvenos proteīnus. Piemēram, 2024. gada pētījums atklāja, ka efavirenzs izjauc keramīdu, lipīdu klases, līmeni. Keramīdu sintāzes ir galvenie proteīni, kas ražo strukturāli daudzveidīgus keramīdus. Savā gaidāmajā darbā pētnieki izsekos izmaiņas keramīda sintāžu ekspresijā dažādos smadzeņu šūnu tipos organoīdos. Viņi cer atklāt plašākus molekulāros ceļus, ko ietekmē zāles, un identificēt iespējamos agrīnos neirotoksicitātes biomarķierus.

"Mani virza zinātniskie jautājumi, nevis viena tehnika. Mēs izmantosim rīkus - attēlveidošanu, proteomiku, molekulāro bioloģiju, bioķīmiskās analīzes -, kas vislabāk palīdz mums atbildēt uz šiem jautājumiem."

Kamals Seneviratne, ķīmijas un bioķīmijas docents

Apvienojot augstas izšķirtspējas MALDI MSI un proteomiku ar cilvēka smadzeņu organoīdiem, kas satur visu neironu apkārtni, projekts sniedz ļoti atbilstošu priekšstatu par zāļu izraisītiem bojājumiem un palīdz pārvarēt plaisu starp zinātniskajiem atklājumiem un pacientu rezultātiem.

Dotācija arī paver ceļu turpmākai ietekmei. Daļa no MSCRF mērķa ir veicināt tehnoloģiju pārnesi. Tas nozīmē, ka atklājumi galu galā var radīt jaunu uzņēmumu un jaunus instrumentus farmācijas nozarei.

"Šis atbalsts ļauj mums pārvērst daudzsološo zinātni par kaut ko tādu, kas patiešām var palīdzēt cilvēkiem," saka Seneviratne. "Galu galā mēs ceram nodrošināt klīnicistiem labākus veidus, kā aizsargāt smadzenes letālu slimību ārstēšanas laikā."

Avoti: