Nieuwe financiering ondersteunt onderzoek naar door geneesmiddelen veroorzaakte hersentoxiciteit

Nieuwe financiering ondersteunt onderzoek naar door geneesmiddelen veroorzaakte hersentoxiciteit

Belangrijke door de FDA goedgekeurde medicijnen voor de behandeling van HIV en kanker kunnen levens redden, maar brengen hun eigen risico's met zich mee. Van sommige klinisch gebruikte geneesmiddelen is bekend dat ze bij ongeveer de helft van de patiënten neurologische bijwerkingen veroorzaken. Deze bijwerkingen variëren van verwarring en geheugenproblemen tot permanente zenuwbeschadiging. Kamal Seneviratne, universitair docent scheikunde en biochemie, heeft onderzocht hoe deze medicijnen de hersenen beschadigen om de negatieve effecten ervan te verminderen.

Vorig jaar publiceerde het laboratorium van Seneviratne de eerste studie die verstoringen in het lipidenmetabolisme in de hersenen aan het licht bracht als reactie op het HIV-medicijn efavirenz. Deze studie begon aan te tonenHoeHet medicijn verstoort de lipidenchemie van de hersenen in bepaalde regio's.

Nu heeft het Maryland Stem Cell Research Fund (MSCRF) Seneviratne een subsidie ​​van $ 350.000 toegekend om dit veelbelovende werk voort te zetten. Hij en zijn studenten gaan onderzoeken hoe medicijnen die momenteel in gebruik zijn, zoals efavirenz, dolutegravir (een ander hiv-medicijn) en een veelgebruikt chemotherapiemedicijn (oxaliplatine), op termijn hersencellen kunnen beschadigen.

Nav Phulara, een afgestudeerde student in het laboratorium van Seneviratne, was de eerste auteur van het artikel dat in 2024 werd gepubliceerd en zal een leidende rol blijven spelen in aankomend onderzoek, samen met andere afgestudeerde en niet-gegradueerde studenten aan UMBC.

Van ‘wat’ naar ‘hoe’

Het onderzoek dat door de nieuwe subsidie ​​wordt ondersteund, maakt gebruik van de samenwerking van Seneviratne met neuroloog Jinchong Xu van de Johns Hopkins Universiteit, die met menselijke zenuwcellen werkt. Het onderzoeksteam zal hun experimenten uitvoeren met miniatuur menselijke ‘hersenorganoïden’ – verzamelingen menselijke hersencellen die in het laboratorium zijn gekweekt uit stamcellen. Organoïden bootsen de fysiologie van het menselijk brein veel beter na dan diermodellen.

"Dierstudies zijn nuttig, maar er zijn aanzienlijke beperkingen vanwege de verschillen tussen de soorten. Het is uiterst moeilijk om menselijk hersenweefsel te verkrijgen", zegt Seneviratne. "Daarom was onze samenwerking met Dr. Xu een keerpunt. Met de organen zullen we eindelijk zien hoe deze medicijnen in het menselijk brein werken."

Een benadering met hoge resolutie die het laboratorium van Seneviratne gebruikte voor hun in 2024 gepubliceerde studie visualiseert moleculen rechtstreeks in intact weefsel, terwijl voor andere methoden het hakken van de monsters vereist is. De techniek, een soort massaspectrometriebeeldvorming (MSI), bekend als MALDI MSI, stelt onderzoekers in staat niet alleen te bepalen hoeveel verschillende soorten moleculen in de hersenen aanwezig zijn, maar ook precies waar.

Seneviratne en zijn medewerkers zullen deze techniek gebruiken in combinatie met proteomics – de grootschalige studie van alle eiwitten in een cel of weefsel – in hun door MSCRF gefinancierde werk om precies te volgen waar de medicijnen en hun afbraakproducten zich in hersenorganoïden verplaatsen en hoe ze de balans van lipiden in de hersenen verstoren. Lipiden zijn cruciaal voor de communicatie en overleving van hersencellen. Daarom kan hun beschadiging leiden tot hersenceldood en op de lange termijn bijdragen aan neurodegeneratieve ziekten.

“We willen het ‘hoe’ achter de schade begrijpen”, zegt Seneviratne. “Als we de precieze moleculaire waarschuwingssignalen kunnen vaststellen, zouden artsen en farmaceutische bedrijven op een dag nieuwe medicijnen in een vroeg stadium van hun ontwikkeling kunnen testen om deze risico’s te vermijden.”

Een holistische aanpak

De aanpak van het team is opzettelijk holistisch en gaat verder dan lipiden en richt zich ook op andere metabolieten en belangrijke eiwitten. Uit het onderzoek uit 2024 bleek bijvoorbeeld dat efavirenz de niveaus van ceramiden, een klasse van lipiden, verstoort. Ceramidesynthasen zijn sleuteleiwitten die structureel diverse ceramiden produceren. In hun komende werk zullen de onderzoekers veranderingen in de expressie van ceramidesynthasen in verschillende hersenceltypen in de organoïden volgen. Ze hopen bredere moleculaire routes te onthullen die door de medicijnen worden beïnvloed en potentiële vroege biomarkers van neurotoxiciteit te identificeren.

"Ik word gedreven door de wetenschappelijke vragen, niet door een enkele techniek. We zullen de hulpmiddelen gebruiken - beeldvorming, proteomics, moleculaire biologie, biochemische analyses - die ons het beste helpen deze vragen te beantwoorden."

Kamal Seneviratne, universitair docent scheikunde en biochemie

Door MALDI MSI en proteomics met hoge resolutie te combineren met menselijke hersenorganoïden die de volledige buurt van neuronen bevatten, biedt het project een zeer relevant beeld van door geneesmiddelen veroorzaakte schade en helpt het de kloof te overbruggen tussen wetenschappelijke ontdekkingen en de resultaten voor patiënten.

De subsidie ​​opent ook een pad voor toekomstige impact. Een deel van het doel van de MSCRF is het bevorderen van technologieoverdracht. Dit betekent dat ontdekkingen uiteindelijk kunnen leiden tot een startend bedrijf en nieuwe instrumenten voor de farmaceutische industrie.

“Deze steun stelt ons in staat veelbelovende wetenschap om te zetten in iets dat mensen echt kan helpen”, zegt Seneviratne. “Uiteindelijk hopen we artsen betere manieren te bieden om de hersenen te beschermen tijdens de behandeling van dodelijke ziekten.”

Bronnen: