Ny finansiering støtter forskning på legemiddelindusert hjernetoksisitet

Ny finansiering støtter forskning på legemiddelindusert hjernetoksisitet

Viktige FDA-godkjente legemidler for å behandle HIV og kreft kan redde liv, men de kommer med sin egen risiko. Noen klinisk brukte legemidler er kjent for å forårsake nevrologiske bivirkninger hos opptil halvparten av pasientene. Disse bivirkningene varierer fra forvirring og hukommelsesproblemer til permanent nerveskade. Kamal Seneviratne, assisterende professor i kjemi og biokjemi, har studert hvordan disse stoffene skader hjernen for å redusere deres negative effekter.

I fjor publiserte Seneviratnes laboratorium den første studien som avslørte forstyrrelser i hjernens lipidmetabolisme som respons på HIV-medisinen efavirenz. Denne studien begynte å viseHvordanLegemidlet ubalanserer lipidkjemien i hjernen i visse regioner.

Nå har Maryland Stem Cell Research Fund (MSCRF) tildelt Seneviratne et stipend på 350 000 dollar for å fortsette dette lovende arbeidet. Han og studentene hans skal studere hvordan medikamenter som er i bruk, som efavirenz, dolutegravir (et annet HIV-legemiddel) og et vanlig cellegiftmedisin (oksaliplatin), kan skade hjerneceller over tid.

Nav Phulara, en doktorgradsstudent i Seneviratnes laboratorium, var førsteforfatter av artikkelen publisert i 2024 og vil fortsette å spille en ledende rolle i kommende forskning, sammen med andre doktorgrads- og undergraduate-studenter ved UMBC.

Fra "hva" til "hvordan"

Forskningen støttet av det nye stipendet utnytter Seneviratnes samarbeid med Johns Hopkins University nevrolog Jinchong Xu, som jobber med menneskelige nerveceller. Forskerteamet vil utføre sine eksperimenter i miniatyr menneskelige "hjerneorganoider" - samlinger av menneskelige hjerneceller dyrket i laboratoriet fra stamceller. Organoider etterligner fysiologien til en menneskelig hjerne mye bedre enn dyremodeller.

- Dyrestudier er nyttige, men det er betydelige begrensninger på grunn av artsforskjeller. Det er ekstremt vanskelig å få tak i menneskelig hjernevev, sier Seneviratne. "Derfor var samarbeidet vårt med Dr. Xu et vendepunkt. Med organene vil vi endelig se hvordan disse stoffene virker i den menneskelige hjernen."

En høyoppløselig tilnærming som Seneviratnes laboratorium brukte for sin studie publisert i 2024, visualiserer molekyler direkte i intakt vev, mens andre metoder krever å kutte prøvene. Teknikken, en type massespektrometrisk bildebehandling (MSI) kjent som MALDI MSI, lar forskere bestemme ikke bare hvor mye av forskjellige typer molekyler som finnes i hjernen, men også nøyaktig hvor.

Seneviratne og hans samarbeidspartnere vil bruke denne teknikken i kombinasjon med proteomikk – storskalastudiet av alle proteiner i en celle eller vev – i deres MSCRF-finansierte arbeid for å spore nøyaktig hvor stoffene og deres nedbrytningsprodukter beveger seg i hjernens organoider og hvordan de forstyrrer balansen mellom lipider i hjernen. Lipider er avgjørende for kommunikasjon og overlevelse av hjerneceller, og derfor kan svekkelse av dem føre til hjernecelledød og på lang sikt bidra til nevrodegenerative sykdommer.

"Vi ønsker å forstå "hvordan" bak skaden, sier Seneviratne. "Hvis vi kan finne de nøyaktige molekylære advarselssignalene, kan klinikere og farmasøytiske selskaper en dag teste nye medisiner tidlig i utviklingen for å unngå disse risikoene."

En helhetlig tilnærming

Teamets tilnærming er bevisst holistisk, og går utover lipider til andre metabolitter og nøkkelproteiner. For eksempel fant 2024-studien at efavirenz forstyrrer nivåene av ceramider, en klasse av lipider. Ceramidsyntaser er nøkkelproteiner som produserer strukturelt forskjellige ceramider. I sitt kommende arbeid vil forskerne spore endringer i uttrykket av ceramidsyntaser i ulike hjernecelletyper i organoidene. De håper å avsløre bredere molekylære veier påvirket av stoffene og identifisere potensielle tidlige biomarkører for nevrotoksisitet.

"Jeg er drevet av de vitenskapelige spørsmålene, ikke av en enkelt teknikk. Vi vil bruke verktøyene - bildebehandling, proteomikk, molekylærbiologi, biokjemiske analyser - som best hjelper oss å svare på disse spørsmålene."

Kamal Seneviratne, assisterende professor i kjemi og biokjemi

Ved å kombinere høyoppløselig MALDI MSI og proteomikk med menneskelige hjerneorganoider som inneholder hele nabolaget av nevroner, gir prosjektet et svært relevant bilde av medikamentindusert skade og bidrar til å bygge bro mellom vitenskapelige oppdagelser og pasientresultater.

Tilskuddet åpner også en vei for fremtidig påvirkning. En del av MSCRFs mål er å fremme teknologioverføring. Dette betyr at funn til slutt kan føre til et oppstartsselskap og nye verktøy for farmasøytisk industri.

"Denne støtten lar oss gjøre lovende vitenskap til noe som virkelig kan hjelpe mennesker," sier Seneviratne. "Til syvende og sist håper vi å gi klinikere bedre måter å beskytte hjernen på under behandlingen av dødelige sykdommer."

Kilder: