Nowe fundusze wspierają badania nad toksycznością mózgu wywołaną narkotykami

Nowe fundusze wspierają badania nad toksycznością mózgu wywołaną narkotykami

Ważne leki zatwierdzone przez FDA do leczenia HIV i raka mogą ratować życie, ale wiążą się z własnym ryzykiem. Wiadomo, że niektóre leki stosowane klinicznie powodują neurologiczne skutki uboczne nawet u połowy pacjentów. Te działania niepożądane obejmują dezorientację i problemy z pamięcią aż do trwałego uszkodzenia nerwów. Kamal Seneviratne, adiunkt chemii i biochemii, badał, w jaki sposób leki te uszkadzają mózg, aby zmniejszyć ich negatywne skutki.

W zeszłym roku laboratorium Seneviratne opublikowało pierwsze badanie ujawniające zaburzenia metabolizmu lipidów w mózgu w odpowiedzi na efawirenz, lek przeciw HIV. To badanie zaczęło być widoczneJakLek zaburza równowagę chemii lipidów w mózgu w niektórych obszarach.

Fundusz badań nad komórkami macierzystymi stanu Maryland (MSCRF) przyznał firmie Seneviratne grant w wysokości 350 000 dolarów na kontynuację tej obiecującej pracy. On i jego uczniowie będą badać, w jaki sposób obecnie stosowane leki, takie jak efawirenz, dolutegrawir (inny lek na HIV) i powszechnie stosowany lek stosowany w chemioterapii (oksaliplatyna), mogą z czasem uszkadzać komórki mózgowe.

Nav Phulara, absolwentka laboratorium Seneviratne, była pierwszym autorem artykułu opublikowanego w 2024 r. i wraz z innymi studentami studiów magisterskich i licencjackich na UMBC nadal będzie odgrywać wiodącą rolę w nadchodzących badaniach.

Od „co” do „jak”

Badania wspierane w ramach nowego grantu wykorzystują współpracę Seneviratne z neurologiem z Uniwersytetu Johnsa Hopkinsa, Jinchongiem Xu, który pracuje z ludzkimi komórkami nerwowymi. Zespół badawczy będzie prowadził eksperymenty na miniaturowych ludzkich „organoidach mózgowych” – zbiorach ludzkich komórek mózgowych wyhodowanych w laboratorium z komórek macierzystych. Organoidy naśladują fizjologię ludzkiego mózgu znacznie lepiej niż modele zwierzęce.

„Badania na zwierzętach są przydatne, ale istnieją znaczne ograniczenia ze względu na różnice gatunkowe. Pozyskanie ludzkiej tkanki mózgowej jest niezwykle trudne” – mówi Seneviratne. „Dlatego nasza współpraca z doktorem Xu była punktem zwrotnym. Dzięki narządom w końcu zobaczymy, jak te leki działają w ludzkim mózgu”.

Metoda wysokiej rozdzielczości zastosowana w laboratorium Seneviratne w badaniach opublikowanych w 2024 r. pozwala na wizualizację cząsteczek bezpośrednio w nienaruszonej tkance, podczas gdy inne metody wymagają posiekania próbek. Technika ta, rodzaj obrazowania za pomocą spektrometrii mas (MSI), znana jako MALDI MSI, pozwala badaczom określić nie tylko, ile różnych typów cząsteczek znajduje się w mózgu, ale także dokładnie gdzie.

Seneviratne i jego współpracownicy wykorzystają tę technikę w połączeniu z proteomiką – badaniem na dużą skalę wszystkich białek w komórce lub tkance – w swoich pracach finansowanych przez MSCRF, aby dokładnie śledzić, dokąd leki i produkty ich rozkładu przemieszczają się w organoidach mózgu oraz w jaki sposób zakłócają równowagę lipidów w mózgu. Lipidy odgrywają kluczową rolę w komunikacji i przetrwaniu komórek mózgowych, dlatego ich upośledzenie może prowadzić do śmierci komórek mózgowych, a w dłuższej perspektywie przyczynić się do chorób neurodegeneracyjnych.

„Chcemy zrozumieć, co kryje się za szkodami” – mówi Seneviratne. „Jeśli potrafimy wskazać dokładne molekularne sygnały ostrzegawcze, klinicyści i firmy farmaceutyczne będą mogli pewnego dnia testować nowe leki na wczesnym etapie ich opracowywania, aby uniknąć tego ryzyka”.

Holistyczne podejście

Podejście zespołu jest celowo holistyczne i wykracza poza lipidy, skupiając się na innych metabolitach i kluczowych białkach. Na przykład badanie z 2024 r. wykazało, że efawirenz zaburza poziom ceramidów – klasy lipidów. Syntazy ceramidów są kluczowymi białkami wytwarzającymi ceramidy zróżnicowane strukturalnie. W nadchodzących pracach naukowcy będą śledzić zmiany w ekspresji syntaz ceramidowych w różnych typach komórek mózgowych w organoidach. Mają nadzieję odkryć szersze szlaki molekularne, na które wpływają leki i zidentyfikować potencjalne wczesne biomarkery neurotoksyczności.

„Kierują mnie pytania naukowe, a nie pojedyncza technika. Będziemy korzystać z narzędzi – obrazowania, proteomiki, biologii molekularnej i analiz biochemicznych – które najlepiej pomogą nam odpowiedzieć na te pytania”.

Kamal Seneviratne, adiunkt chemii i biochemii

Łącząc wysokiej rozdzielczości MALDI MSI i proteomikę z organoidami ludzkiego mózgu zawierającymi pełne sąsiedztwo neuronów, projekt zapewnia bardzo istotny obraz uszkodzeń wywołanych lekami i pomaga wypełnić lukę między odkryciami naukowymi a wynikami leczenia pacjentów.

Dotacja otwiera także drogę do przyszłego wpływu. Jednym z celów MSCRF jest promowanie transferu technologii. Oznacza to, że odkrycia mogą ostatecznie doprowadzić do powstania firmy typu start-up i nowych narzędzi dla przemysłu farmaceutycznego.

„To wsparcie pozwala nam przekształcić obiecującą naukę w coś, co naprawdę może pomóc ludziom” – mówi Seneviratne. „Mamy nadzieję, że ostatecznie udostępnimy klinicystom lepsze sposoby ochrony mózgu podczas leczenia śmiertelnych chorób”.

Źródła: