Novo financiamento apoia pesquisas sobre toxicidade cerebral induzida por drogas

Novo financiamento apoia pesquisas sobre toxicidade cerebral induzida por drogas

Medicamentos importantes aprovados pela FDA para tratar o HIV e o câncer podem salvar vidas, mas apresentam seus próprios riscos. Sabe-se que alguns medicamentos usados ​​clinicamente causam efeitos colaterais neurológicos em até metade dos pacientes. Esses efeitos colaterais variam desde confusão e problemas de memória até danos permanentes aos nervos. Kamal Seneviratne, professor assistente de química e bioquímica, tem estudado como essas drogas danificam o cérebro para reduzir seus efeitos negativos.

No ano passado, o laboratório de Seneviratne publicou o primeiro estudo revelando perturbações no metabolismo lipídico cerebral em resposta ao medicamento para o VIH efavirenz. Este estudo começou a mostrarComoA droga desequilibra a química lipídica do cérebro em certas regiões.

Agora, o Fundo de Pesquisa com Células-Tronco de Maryland (MSCRF) concedeu a Seneviratne uma doação de US$ 350 mil para continuar este trabalho promissor. Ele e seus alunos estudarão como os medicamentos atualmente em uso, como o efavirenz, o dolutegravir (outro medicamento para o HIV) e um medicamento quimioterápico comum (oxaliplatina), podem danificar as células cerebrais ao longo do tempo.

Nav Phulara, um estudante de pós-graduação no laboratório de Seneviratne, foi o primeiro autor do artigo publicado em 2024 e continuará a desempenhar um papel de liderança nas próximas pesquisas, juntamente com outros estudantes de graduação e pós-graduação da UMBC.

Do 'o quê' ao 'como'

A investigação apoiada pela nova subvenção aproveita a colaboração de Seneviratne com o neurologista Jinchong Xu da Universidade Johns Hopkins, que trabalha com células nervosas humanas. A equipe de pesquisa conduzirá seus experimentos em “organóides cerebrais” humanos em miniatura – coleções de células cerebrais humanas cultivadas em laboratório a partir de células-tronco. Os organoides imitam a fisiologia do cérebro humano muito melhor do que os modelos animais.

“Os estudos em animais são úteis, mas existem limitações significativas devido às diferenças entre as espécies. É extremamente difícil obter tecido cerebral humano”, diz Seneviratne. "É por isso que a nossa colaboração com o Dr. Xu foi um ponto de viragem. Com os órgãos, veremos finalmente como estes medicamentos funcionam no cérebro humano."

Uma abordagem de alta resolução que o laboratório de Seneviratne utilizou para o seu estudo publicado em 2024 visualiza moléculas diretamente em tecido intacto, enquanto outros métodos requerem o corte das amostras. A técnica, um tipo de imagem por espectrometria de massa (MSI) conhecida como MALDI MSI, permite aos pesquisadores determinar não apenas quantos diferentes tipos de moléculas estão presentes no cérebro, mas também exatamente onde.

Seneviratne e os seus colaboradores utilizarão esta técnica em combinação com a proteómica – o estudo em larga escala de todas as proteínas numa célula ou tecido – no seu trabalho financiado pelo MSCRF para rastrear exactamente onde os medicamentos e os seus produtos de degradação viajam nos organoides cerebrais e como perturbam o equilíbrio dos lípidos no cérebro. Os lípidos são cruciais para a comunicação e sobrevivência das células cerebrais, razão pela qual o seu comprometimento pode levar à morte das células cerebrais e, a longo prazo, contribuir para doenças neurodegenerativas.

“Queremos compreender o ‘como’ por trás dos danos”, diz Seneviratne. “Se conseguirmos identificar os sinais de alerta moleculares precisos, os médicos e as empresas farmacêuticas poderão um dia testar novos medicamentos no início do seu desenvolvimento para evitar estes riscos.”

Uma abordagem holística

A abordagem da equipe é intencionalmente holística, indo além dos lipídios para outros metabólitos e proteínas essenciais. Por exemplo, o estudo de 2024 descobriu que o efavirenz perturba os níveis de ceramidas, uma classe de lípidos. As ceramidas sintases são proteínas chave que produzem ceramidas estruturalmente diversas. Em seu próximo trabalho, os pesquisadores acompanharão as mudanças na expressão das ceramidas sintases em diferentes tipos de células cerebrais nos organoides. Eles esperam revelar vias moleculares mais amplas afetadas pelas drogas e identificar potenciais biomarcadores precoces de neurotoxicidade.

"Sou movido pelas questões científicas, não por uma única técnica. Usaremos as ferramentas - imagens, proteômica, biologia molecular, análises bioquímicas - que melhor nos ajudem a responder a essas questões."

Kamal Seneviratne, professor assistente de química e bioquímica

Ao combinar MALDI MSI de alta resolução e proteômica com organoides do cérebro humano contendo toda a vizinhança de neurônios, o projeto fornece uma imagem altamente relevante dos danos induzidos por medicamentos e ajuda a preencher a lacuna entre as descobertas científicas e os resultados dos pacientes.

A subvenção também abre um caminho para impactos futuros. Parte do objectivo do MSCRF é promover a transferência de tecnologia. Isto significa que as descobertas poderão, em última análise, levar a uma empresa start-up e a novas ferramentas para a indústria farmacêutica.

“Este apoio permite-nos transformar ciência promissora em algo que pode realmente ajudar as pessoas”, afirma Seneviratne. “Em última análise, esperamos fornecer aos médicos melhores formas de proteger o cérebro durante o tratamento de doenças fatais.”

Fontes: