Noua finanțare sprijină cercetarea toxicității cerebrale induse de medicamente

Noua finanțare sprijină cercetarea toxicității cerebrale induse de medicamente

Medicamente importante aprobate de FDA pentru tratarea HIV și a cancerului pot salva vieți, dar au propriile riscuri. Se știe că unele medicamente utilizate clinic provoacă reacții adverse neurologice la până la jumătate dintre pacienți. Aceste efecte secundare variază de la confuzie și probleme de memorie până la leziuni permanente ale nervilor. Kamal Seneviratne, profesor asistent de chimie și biochimie, a studiat modul în care aceste medicamente dăunează creierului pentru a le reduce efectele negative.

Anul trecut, laboratorul lui Seneviratne a publicat primul studiu care dezvăluie perturbări în metabolismul lipidelor din creier ca răspuns la medicamentul HIV efavirenz. Acest studiu a început să se arateCumMedicamentul dezechilibrează chimia lipidelor din creier în anumite regiuni.

Acum, Maryland Stem Cell Research Fund (MSCRF) i-a acordat Seneviratne un grant de 350.000 USD pentru a continua această activitate promițătoare. El și studenții săi vor studia modul în care medicamentele utilizate în prezent, cum ar fi efavirenz, dolutegravir (un alt medicament pentru HIV) și un medicament obișnuit pentru chimioterapie (oxaliplatin), pot deteriora celulele creierului în timp.

Nav Phulara, un student absolvent în laboratorul lui Seneviratne, a fost primul autor al lucrării publicate în 2024 și va continua să joace un rol principal în cercetările viitoare, alături de alți studenți absolvenți și de licență de la UMBC.

De la „ce” la „cum”

Cercetarea susținută de noul grant stimulează colaborarea Seneviratne cu neurologul Jinchong Xu de la Universitatea Johns Hopkins, care lucrează cu celule nervoase umane. Echipa de cercetare își va desfășura experimentele în „organoizi cerebrali” umani în miniatură – colecții de celule creierului uman crescute în laborator din celule stem. Organoizii imită fiziologia creierului uman mult mai bine decât modelele animale.

„Studiile pe animale sunt utile, dar există limitări semnificative din cauza diferențelor dintre specii. Este extrem de dificil să obțineți țesut cerebral uman”, spune Seneviratne. „De aceea colaborarea noastră cu Dr. Xu a fost un punct de cotitură. Cu organele, vom vedea în sfârșit cum funcționează aceste medicamente în creierul uman”.

O abordare de înaltă rezoluție pe care laboratorul lui Seneviratne a folosit-o pentru studiul lor, publicat în 2024, vizualizează moleculele direct în țesutul intact, în timp ce alte metode necesită tăierea probelor. Tehnica, un tip de imagistică prin spectrometrie de masă (MSI) cunoscută sub numele de MALDI MSI, permite cercetătorilor să determine nu numai cât de multe tipuri diferite de molecule sunt prezente în creier, ci și unde exact.

Seneviratne și colaboratorii săi vor folosi această tehnică în combinație cu proteomica - studiul pe scară largă al tuturor proteinelor dintr-o celulă sau țesut - în munca lor finanțată de MSCRF pentru a urmări exact unde se deplasează medicamentele și produsele lor de descompunere în organoizii creierului și cum perturbă echilibrul lipidelor din creier. Lipidele sunt cruciale pentru comunicarea și supraviețuirea celulelor creierului, motiv pentru care afectarea lor poate duce la moartea celulelor cerebrale și, pe termen lung, poate contribui la boli neurodegenerative.

„Vrem să înțelegem „cum” din spatele daunelor”, spune Seneviratne. „Dacă putem identifica cu precizie semnalele moleculare de avertizare, clinicienii și companiile farmaceutice ar putea într-o zi să testeze noi medicamente la începutul dezvoltării lor pentru a evita aceste riscuri.”

O abordare holistică

Abordarea echipei este holistică în mod intenționat, mergând dincolo de lipide la alți metaboliți și proteine ​​cheie. De exemplu, studiul din 2024 a constatat că efavirenz perturbă nivelul de ceramide, o clasă de lipide. Ceramidă sintazele sunt proteine ​​cheie care produc ceramide structural diverse. În lucrările lor viitoare, cercetătorii vor urmări schimbările în expresia sintazelor ceramide în diferite tipuri de celule ale creierului în organoizi. Ei speră să dezvăluie căi moleculare mai largi afectate de medicamente și să identifice potențialii biomarkeri timpurii ai neurotoxicității.

„Sunt condus de întrebările științifice, nu de o singură tehnică. Vom folosi instrumentele – imagistică, proteomică, biologie moleculară, analize biochimice – care ne ajută cel mai bine să răspundem la aceste întrebări”.

Kamal Seneviratne, profesor asistent de chimie și biochimie

Prin combinarea MALDI MSI de înaltă rezoluție și proteomica cu organoizi din creierul uman care conțin întreaga vecinătate a neuronilor, proiectul oferă o imagine extrem de relevantă a daunelor induse de medicamente și ajută la reducerea decalajului dintre descoperirile științifice și rezultatele pacienților.

Grantul deschide, de asemenea, o cale pentru impactul viitor. O parte a obiectivului MSCRF este de a promova transferul de tehnologie. Aceasta înseamnă că descoperirile ar putea duce în cele din urmă la o companie start-up și noi instrumente pentru industria farmaceutică.

„Acest sprijin ne permite să transformăm știința promițătoare în ceva care poate ajuta cu adevărat oamenii”, spune Seneviratne. „În cele din urmă, sperăm să oferim clinicienilor modalități mai bune de a proteja creierul în timpul tratamentului bolilor fatale.”

Surse: