Nové financovanie podporuje výskum mozgovej toxicity vyvolanej drogami

Nové financovanie podporuje výskum mozgovej toxicity vyvolanej drogami

Dôležité lieky na liečbu HIV a rakoviny schválené FDA môžu zachrániť životy, ale majú svoje vlastné riziká. Je známe, že niektoré klinicky používané lieky spôsobujú neurologické vedľajšie účinky až u polovice pacientov. Tieto vedľajšie účinky siahajú od zmätenosti a problémov s pamäťou až po trvalé poškodenie nervov. Kamal Seneviratne, odborný asistent chémie a biochémie, študoval, ako tieto lieky poškodzujú mozog, aby sa znížili ich negatívne účinky.

Minulý rok laboratórium Seneviratne zverejnilo prvú štúdiu odhaľujúcu poruchy metabolizmu lipidov v mozgu v reakcii na liek proti HIV efavirenz. Táto štúdia sa začala prejavovaťAkoLiek narušuje rovnováhu lipidov v mozgu v určitých oblastiach.

Teraz Marylandský fond pre výskum kmeňových buniek (MSCRF) udelil Seneviratne grant vo výške 350 000 dolárov na pokračovanie tejto sľubnej práce. On a jeho študenti budú študovať, ako môžu v súčasnosti používané lieky, ako je efavirenz, dolutegravir (ďalší liek proti HIV) a bežný liek na chemoterapiu (oxaliplatina), časom poškodiť mozgové bunky.

Nav Phulara, postgraduálny študent v laboratóriu Seneviratne, bol prvým autorom článku publikovaného v roku 2024 a bude naďalej hrať vedúcu úlohu v nadchádzajúcom výskume spolu s ďalšími postgraduálnymi a vysokoškolskými študentmi na UMBC.

Od „čo“ po „ako“

Výskum podporovaný novým grantom využíva Seneviratneovu spoluprácu s neurológom Jinchong Xu z Univerzity Johna Hopkinsa, ktorý pracuje s ľudskými nervovými bunkami. Výskumný tím bude vykonávať svoje experimenty na miniatúrnych ľudských „mozgových organoidoch“ – zbierkach ľudských mozgových buniek pestovaných v laboratóriu z kmeňových buniek. Organoidy napodobňujú fyziológiu ľudského mozgu oveľa lepšie ako zvieracie modely.

"Štúdie na zvieratách sú užitočné, ale kvôli rozdielom medzi jednotlivými druhmi existujú značné obmedzenia. Získať ľudské mozgové tkanivo je mimoriadne ťažké," hovorí Seneviratne. "Preto bola naša spolupráca s doktorom Xu zlomovým bodom. S orgánmi konečne uvidíme, ako tieto lieky fungujú v ľudskom mozgu."

Prístup s vysokým rozlíšením, ktorý laboratórium Seneviratne použilo na svoju štúdiu publikovanú v roku 2024, vizualizuje molekuly priamo v neporušenom tkanive, zatiaľ čo iné metódy vyžadujú sekanie vzoriek. Táto technika, typ zobrazovania hmotnostnej spektrometrie (MSI) známa ako MALDI MSI, umožňuje výskumníkom určiť nielen to, koľko rôznych typov molekúl je prítomných v mozgu, ale aj presne kde.

Seneviratne a jeho spolupracovníci použijú túto techniku ​​v kombinácii s proteomikou – rozsiahlou štúdiou všetkých proteínov v bunke alebo tkanive – vo svojej práci financovanej MSCRF, aby presne sledovali, kam sa lieky a ich produkty rozkladu pohybujú v mozgových organoidoch a ako narúšajú rovnováhu lipidov v mozgu. Lipidy sú kľúčové pre komunikáciu a prežitie mozgových buniek, a preto ich poškodenie môže viesť k smrti mozgových buniek a z dlhodobého hľadiska prispievať k neurodegeneratívnym ochoreniam.

„Chceme pochopiť ‚ako‘ za škodou,“ hovorí Seneviratne. "Ak dokážeme určiť presné molekulárne varovné signály, lekári a farmaceutické spoločnosti by jedného dňa mohli testovať nové lieky na začiatku ich vývoja, aby sa vyhli týmto rizikám."

Holistický prístup

Prístup tímu je zámerne holistický, ide nad rámec lipidov k iným metabolitom a kľúčovým proteínom. Napríklad štúdia z roku 2024 zistila, že efavirenz narúša hladiny ceramidov, triedy lipidov. Ceramidsyntázy sú kľúčové proteíny, ktoré produkujú štruktúrne rôznorodé ceramidy. Vo svojej nadchádzajúcej práci budú výskumníci sledovať zmeny v expresii ceramidsyntáz v rôznych typoch mozgových buniek v organoidoch. Dúfajú, že odhalia širšie molekulárne dráhy ovplyvnené liekmi a identifikujú potenciálne skoré biomarkery neurotoxicity.

"Poháňajú ma vedecké otázky, nie jedna technika. Použijeme nástroje - zobrazovanie, proteomiku, molekulárnu biológiu, biochemické analýzy - ktoré nám najlepšie pomôžu zodpovedať tieto otázky."

Kamal Seneviratne, odborný asistent chémie a biochémie

Spojením MALDI MSI s vysokým rozlíšením a proteomikou s organoidmi ľudského mozgu, ktoré obsahujú celé okolie neurónov, projekt poskytuje vysoko relevantný obraz poškodenia spôsobeného liekmi a pomáha preklenúť priepasť medzi vedeckými objavmi a výsledkami pacientov.

Grant tiež otvára cestu pre budúci vplyv. Súčasťou cieľa MSCRF je podporovať transfer technológií. To znamená, že objavy môžu v konečnom dôsledku viesť k založeniu spoločnosti a novým nástrojom pre farmaceutický priemysel.

„Táto podpora nám umožňuje premeniť sľubnú vedu na niečo, čo môže ľuďom skutočne pomôcť,“ hovorí Seneviratne. "V konečnom dôsledku dúfame, že poskytneme lekárom lepšie spôsoby ochrany mozgu počas liečby smrteľných chorôb."

Zdroje: