Novo financiranje podpira raziskave toksičnosti možganov, ki jo povzročajo zdravila

Novo financiranje podpira raziskave toksičnosti možganov, ki jo povzročajo zdravila

Pomembna zdravila za zdravljenje virusa HIV in raka, ki jih je odobrila FDA, lahko rešujejo življenja, vendar prinašajo svoja tveganja. Znano je, da nekatera klinično uporabljena zdravila povzročajo nevrološke stranske učinke pri do polovici bolnikov. Ti neželeni učinki segajo od zmedenosti in težav s spominom do trajne poškodbe živcev. Kamal Seneviratne, docent za kemijo in biokemijo, preučuje, kako ta zdravila poškodujejo možgane, da bi zmanjšala njihove negativne učinke.

Lani je laboratorij Seneviratne objavil prvo študijo, ki je razkrila motnje v presnovi lipidov v možganih kot odgovor na zdravilo za HIV efavirenz. Ta študija je začela kazatikakoZdravilo poruši kemijo lipidov v možganih v določenih regijah.

Raziskovalni sklad za izvorne celice Maryland (MSCRF) je Seneviratneju dodelil 350.000 $ donacije za nadaljevanje tega obetavnega dela. On in njegovi študenti bodo preučevali, kako lahko zdravila, ki so trenutno v uporabi, kot so efavirenz, dolutegravir (še eno zdravilo za HIV) in običajno zdravilo za kemoterapijo (oksaliplatin), sčasoma poškodujejo možganske celice.

Nav Phulara, podiplomski študent v Seneviratnejevem laboratoriju, je bil prvi avtor prispevka, objavljenega leta 2024, in bo še naprej igral vodilno vlogo v prihajajočih raziskavah, skupaj z drugimi podiplomskimi in dodiplomskimi študenti na UMBC.

Od "kaj" do "kako"

Raziskava, ki jo podpira nova donacija, izkorišča sodelovanje Seneviratne z nevrologom Jinchong Xujem z univerze Johns Hopkins, ki dela s človeškimi živčnimi celicami. Raziskovalna skupina bo izvajala svoje poskuse v miniaturnih človeških "možganskih organoidih" – zbirkah človeških možganskih celic, vzgojenih v laboratoriju iz matičnih celic. Organoidi veliko bolje posnemajo fiziologijo človeških možganov kot živalski modeli.

"Študije na živalih so koristne, vendar obstajajo znatne omejitve zaradi razlik v vrstah. Zelo težko je pridobiti človeško možgansko tkivo," pravi Seneviratne. "Zato je bilo naše sodelovanje z dr. Xujem prelomnica. Z organi bomo končno videli, kako ta zdravila delujejo v človeških možganih."

Pristop z visoko ločljivostjo, ki ga je laboratorij Seneviratne uporabil za svojo študijo, objavljeno leta 2024, vizualizira molekule neposredno v nedotaknjenem tkivu, medtem ko druge metode zahtevajo sekljanje vzorcev. Tehnika, vrsta slikanja z masno spektrometrijo (MSI), znana kot MALDI MSI, omogoča raziskovalcem, da ugotovijo ne le, koliko različnih vrst molekul je prisotnih v možganih, ampak tudi natančno, kje.

Seneviratne in njegovi sodelavci bodo uporabili to tehniko v kombinaciji s proteomiko – obsežno študijo vseh proteinov v celici ali tkivu – pri svojem delu, ki ga financira MSCRF, da bi natančno spremljali, kam zdravila in njihovi razgradni produkti potujejo v možganskih organoidih in kako motijo ​​​​ravnovesje lipidov v možganih. Lipidi so ključni za komunikacijo in preživetje možganskih celic, zato lahko njihova okvara povzroči odmiranje možganskih celic in dolgoročno prispeva k nevrodegenerativnim boleznim.

»Želimo razumeti, 'kako' stoji za škodo,« pravi Seneviratne. "Če lahko natančno določimo molekularne opozorilne signale, bi lahko zdravniki in farmacevtska podjetja nekega dne testirali nova zdravila v zgodnji fazi razvoja, da bi se izognili tem tveganjem."

Celostni pristop

Pristop ekipe je namenoma holističen in presega lipide k drugim metabolitom in ključnim beljakovinam. Študija iz leta 2024 je na primer pokazala, da efavirenz zmoti ravni ceramidov, razreda lipidov. Ceramidne sintaze so ključne beljakovine, ki proizvajajo strukturno raznolike ceramide. V svojem prihajajočem delu bodo raziskovalci sledili spremembam v izražanju ceramidnih sintaz v različnih tipih možganskih celic v organoidih. Upajo, da bodo razkrili širše molekularne poti, na katere vplivajo zdravila, in identificirali potencialne zgodnje biomarkerje nevrotoksičnosti.

"Vodijo me znanstvena vprašanja, ne ena sama tehnika. Uporabili bomo orodja - slikanje, proteomiko, molekularno biologijo, biokemične analize - ki nam najbolje pomagajo odgovoriti na ta vprašanja."

Kamal Seneviratne, docent za kemijo in biokemijo

S kombinacijo MALDI MSI visoke ločljivosti in proteomike z organoidi človeških možganov, ki vsebujejo celotno okolico nevronov, projekt zagotavlja zelo relevantno sliko škode, ki jo povzročajo zdravila, in pomaga premostiti vrzel med znanstvenimi odkritji in rezultati bolnikov.

Donacija odpira tudi pot za prihodnji učinek. Del cilja MSCRF je spodbujanje prenosa tehnologije. To pomeni, da bi lahko odkritja na koncu pripeljala do zagonskega podjetja in novih orodij za farmacevtsko industrijo.

"Ta podpora nam omogoča, da obetavno znanost spremenimo v nekaj, kar lahko resnično pomaga ljudem," pravi Seneviratne. "Navsezadnje upamo, da bomo kliničnim zdravnikom zagotovili boljše načine za zaščito možganov med zdravljenjem smrtonosnih bolezni."

Viri: