Ny finansiering stöder forskning om läkemedelsinducerad hjärntoxicitet

Ny finansiering stöder forskning om läkemedelsinducerad hjärntoxicitet

Viktiga FDA-godkända läkemedel för att behandla HIV och cancer kan rädda liv, men de kommer med sina egna risker. Vissa kliniskt använda läkemedel är kända för att orsaka neurologiska biverkningar hos upp till hälften av patienterna. Dessa biverkningar sträcker sig från förvirring och minnesproblem till permanent nervskada. Kamal Seneviratne, biträdande professor i kemi och biokemi, har studerat hur dessa läkemedel skadar hjärnan för att minska deras negativa effekter.

Förra året publicerade Seneviratnes labb den första studien som avslöjade störningar i hjärnans lipidmetabolism som svar på HIV-läkemedlet efavirenz. Denna studie började visaHurLäkemedlet obalanserar lipidkemin i hjärnan i vissa regioner.

Nu har Maryland Stem Cell Research Fund (MSCRF) tilldelat Seneviratne ett anslag på $350 000 för att fortsätta detta lovande arbete. Han och hans studenter kommer att studera hur läkemedel som för närvarande används, såsom efavirenz, dolutegravir (ett annat HIV-läkemedel) och ett vanligt kemoterapiläkemedel (oxaliplatin), kan skada hjärnceller över tid.

Nav Phulara, en doktorand i Seneviratnes labb, var första författare till artikeln som publicerades 2024 och kommer att fortsätta att spela en ledande roll i kommande forskning, tillsammans med andra doktorander och studenter vid UMBC.

Från "vad" till "hur"

Forskningen som stöds av det nya anslaget utnyttjar Seneviratnes samarbete med Johns Hopkins Universitys neurolog Jinchong Xu, som arbetar med mänskliga nervceller. Forskargruppen kommer att genomföra sina experiment med mänskliga "hjärnorganoider" i miniatyr - samlingar av mänskliga hjärnceller odlade i laboratoriet från stamceller. Organoider efterliknar fysiologin hos en mänsklig hjärna mycket bättre än djurmodeller.

"Djurstudier är användbara, men det finns betydande begränsningar på grund av artskillnader. Det är extremt svårt att få tag i mänsklig hjärnvävnad", säger Seneviratne. "Det är därför vårt samarbete med Dr. Xu var en vändpunkt. Med organen kommer vi äntligen att se hur dessa läkemedel fungerar i den mänskliga hjärnan."

Ett högupplöst tillvägagångssätt som Seneviratnes labb använde för sin studie publicerad 2024 visualiserar molekyler direkt i intakt vävnad, medan andra metoder kräver att proverna hackas. Tekniken, en typ av masspektrometrisk avbildning (MSI) känd som MALDI MSI, tillåter forskare att bestämma inte bara hur mycket av olika typer av molekyler som finns i hjärnan, utan också exakt var.

Seneviratne och hans medarbetare kommer att använda denna teknik i kombination med proteomik – den storskaliga studien av alla proteiner i en cell eller vävnad – i deras MSCRF-finansierade arbete för att spåra exakt var läkemedlen och deras nedbrytningsprodukter vandrar i hjärnans organoider och hur de stör lipidbalansen i hjärnan. Lipider är avgörande för hjärncellers kommunikation och överlevnad, varför deras försämring kan leda till hjärncellsdöd och på sikt bidra till neurodegenerativa sjukdomar.

"Vi vill förstå "hur" bakom skadan, säger Seneviratne. "Om vi ​​kan peka ut de exakta molekylära varningssignalerna kan läkare och läkemedelsföretag en dag testa nya läkemedel tidigt i deras utveckling för att undvika dessa risker."

Ett helhetsgrepp

Teamets tillvägagångssätt är avsiktligt holistiskt och går utöver lipider till andra metaboliter och nyckelproteiner. Till exempel fann studien från 2024 att efavirenz stör nivåerna av ceramider, en klass av lipider. Ceramidsyntaser är nyckelproteiner som producerar strukturellt olika ceramider. I sitt kommande arbete kommer forskarna att spåra förändringar i uttrycket av ceramidsyntaser i olika hjärncellstyper i organoiderna. De hoppas kunna avslöja bredare molekylära vägar som påverkas av läkemedlen och identifiera potentiella tidiga biomarkörer för neurotoxicitet.

"Jag drivs av de vetenskapliga frågorna, inte av en enda teknik. Vi kommer att använda de verktyg - bildbehandling, proteomik, molekylärbiologi, biokemiska analyser - som bäst hjälper oss att svara på dessa frågor."

Kamal Seneviratne, biträdande professor i kemi och biokemi

Genom att kombinera högupplöst MALDI MSI och proteomik med mänskliga hjärnorganoider som innehåller hela området av neuroner, ger projektet en mycket relevant bild av läkemedelsinducerad skada och hjälper till att överbrygga gapet mellan vetenskapliga upptäckter och patientresultat.

Bidraget öppnar också en väg för framtida påverkan. En del av MSCRF:s mål är att främja tekniköverföring. Det betyder att upptäckter i slutändan kan leda till ett nystartat företag och nya verktyg för läkemedelsindustrin.

"Detta stöd gör att vi kan förvandla lovande vetenskap till något som verkligen kan hjälpa människor", säger Seneviratne. "I slutändan hoppas vi kunna ge kliniker bättre sätt att skydda hjärnan under behandlingen av dödliga sjukdomar."

Källor: