新资金支持药物引起的脑毒性研究

新资金支持药物引起的脑毒性研究

FDA 批准的治疗艾滋病毒和癌症的重要药物可以挽救生命，但它们也有其自身的风险。已知一些临床使用的药物会对多达一半的患者造成神经系统副作用。这些副作用包括混乱和记忆问题以及永久性神经损伤。化学和生物化学助理教授 Kamal Seneviratne 一直在研究这些药物如何损害大脑以减少其负面影响。

去年，Seneviratne 的实验室发表了第一项研究，揭示了艾滋病毒药物依非韦伦（efavirenz）导致大脑脂质代谢紊乱。这项研究开始表明如何该药物会使大脑某些区域的脂质化学失衡。

现在，马里兰干细胞研究基金 (MSCRF) 已向 Seneviratne 授予 35 万美元的资助，以继续这项有前景的工作。他和他的学生将研究目前使用的药物，如依非韦伦、多替拉韦（另一种艾滋病毒药物）和常见的化疗药物（奥沙利铂），随着时间的推移会如何损害脑细胞。

Seneviratne 实验室的研究生 Nav Phulara 是 2024 年发表的论文的第一作者，并将与 UMBC 的其他研究生和本科生一起在即将开展的研究中继续发挥主导作用。

从“什么”到“如何”

这项新拨款支持的研究利用了 Seneviratne 与约翰·霍普金斯大学神经学家 Jinchong Xu 的合作，后者研究人类神经细胞。研究小组将在微型人类“大脑类器官”中进行实验，这些类器官是在实验室中从干细胞中培养出来的人类脑细胞的集合。类器官比动物模型更好地模拟人脑的生理学。

“动物研究很有用，但由于物种差异，存在很大的局限性。获得人类脑组织极其困难，”Seneviratne 说。 “这就是为什么我们与徐博士的合作是一个转折点。有了器官，我们最终将看到这些药物如何在人脑中发挥作用。”

Seneviratne 实验室在 2024 年发表的研究中使用的高分辨率方法可以直接可视化完整组织中的分子，而其他方法则需要切割样本。这项技术是一种质谱成像 (MSI)，称为 MALDI MSI，它不仅可以让研究人员确定大脑中存在多少不同类型的分子，还可以确定大脑中存在的确切位置。

Seneviratne 和他的合作者将在 MSCRF 资助的工作中将该技术与蛋白质组学（细胞或组织中所有蛋白质的大规模研究）结合使用，以准确追踪药物及其分解产物在大脑类器官中的移动位置以及它们如何破坏大脑中脂质的平衡。脂质对于脑细胞的通讯和生存至关重要，这就是为什么脂质的损伤会导致脑细胞死亡，从长远来看，会导致神经退行性疾病。

“我们想了解造成损害的原因，”Seneviratne 说。 “如果我们能够查明精确的分子警告信号，临床医生和制药公司有一天可以在新药开发的早期对其进行测试，以避免这些风险。”

整体方法

该团队的方法有意采取整体性的方法，超越脂质到其他代谢物和关键蛋白质。例如，2024 年的研究发现依非韦伦会破坏神经酰胺（一类脂质）的水平。神经酰胺合酶是产生结构多样的神经酰胺的关键蛋白质。在他们即将开展的工作中，研究人员将追踪类器官中不同脑细胞类型中神经酰胺合酶表达的变化。他们希望揭示受药物影响的更广泛的分子途径，并确定神经毒性的潜在早期生物标志物。

“我受到科学问题的驱动，而不是单一技术。我们将使用成像、蛋白质组学、分子生物学、生化分析等工具，最能帮助我们回答这些问题。”

Kamal Seneviratne，化学和生物化学助理教授

通过将高分辨率 MALDI MSI 和蛋白质组学与包含完整神经元邻域的人脑类器官相结合，该项目提供了药物引起的损伤的高度相关的图像，并有助于弥合科学发现和患者结果之间的差距。

这笔赠款还为未来的影响开辟了道路。 MSCRF 的部分目标是促进技术转让。这意味着这些发现最终可能会催生一家初创公司和制药行业的新工具。

“这种支持使我们能够将有前景的科学转化为真正能够帮助人们的东西，”Seneviratne 说。 “最终，我们希望为临床医生提供更好的方法，在治疗致命疾病时保护大脑。”

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