Photopharmakologie
Ein Medikament in einem Augenblick wirksam oder unwirksam zu machen – das ist das Ziel der Forschung in der Photopharmakologie. Das Ziel ist es, Medikamente zu entwickeln, die mit Licht einer bestimmten Wellenlänge ein- und ausgeschaltet werden können. Orale Medikamente könnten dann gezielt aktiviert werden, indem nur ein spezifischer Teil des Körpers mit Licht bestrahlt wird; das Medikament würde im restlichen Körper unwirksam bleiben – wodurch Nebenwirkungen reduziert werden. Ein Beispiel wäre ein Medikament zur Senkung des Blutdrucks, das nur im Herzen aktiviert wird, während andere Organe mit gleichen Rezeptoren unbeeinflusst bleiben.
Forscher des PSI-Zentrums für Lebenswissenschaften haben nun auf molekularer Ebene beobachtet, wie ein lichtschaltbares Medikament mit seinem entsprechenden biologischen Rezeptor interagiert. Besonders wichtig ist, dass sie herausgefunden haben, warum das Medikament seine Wirksamkeit ändert.
„Genau zu beobachten, was an solchen Rezeptoren geschieht, wenn ein Medikament durch Licht verändert wird, ist ein wichtiger Schritt, um lichtschaltbare Medikamente in der Klinik Wirklichkeit werden zu lassen“, sagt Jörg Standfuss, Gruppenleiter im PSI-Zentrum für Lebenswissenschaften und Mitautor der neuen Studie, die im Fachjournal Angewandte Chemie International Edition veröffentlicht wurde.
Schaltbarer Beta-Blocker
Im Detail beobachteten die Forscher den Beta-Blocker Photoazolol-1. Dieses Molekül ist angelehnt an ein Medikament, das seit Jahrzehnten zur Behandlung von Bluthochdruck und Herzrhythmusstörungen verschrieben wird. Photoazolol-1 entfaltet seine Wirkung, wenn es sich an einen Rezeptor im Körper bindet, der zur Klasse der sogenannten β-adrenergen Rezeptoren gehört. Solche Rezeptoren befinden sich in der Zellmembran, hauptsächlich im Herzen und im glatten Muskelgewebe, zum Beispiel in den Atemwegen der Lunge. Diese Rezeptoren werden durch die Neurotransmitter Adrenalin und Noradrenalin aktiviert und lösen typische Stressreaktionen wie erhöhten Herzschlag und Blutdruck aus. Beta-Blocker hingegen hemmen diese Rezeptoren und können daher zur Behandlung von Bluthochdruck und Herzproblemen eingesetzt werden.
Kooperationspartner aus dem Consejo Superior de Investigaciones Científicas in Barcelona haben Photoazolol-1 als Molekül entwickelt, das mit Licht geschaltet werden kann. Im Vergleich zu der derzeit in der Medizin verwendeten Version enthält es eine zusätzliche atomare Gruppe, eine Azo-Benzen-Gruppe. „Diese atomare Gruppe klappt um, wenn sie mit violettem Licht bestrahlt wird. Photoazolol-1 hat dann einen geknickten Abschnitt und wird insgesamt deutlich voluminöser“, erklärt Quentin Bertrand, einer der beiden Erstautoren der neuen Veröffentlichung. Die Transformation erfolgt blitzschnell, in Pikosekunden – also in nur Billionstel Sekunden.
Kontrollierbar, nicht nur ein- und ausschalten
Wie die PSI-Forscher jetzt entdeckt haben, passt die gerade Form von Photoazolol-1 perfekt in die Bindetasche eines spezifischen Rezeptors, der hauptsächlich in der Lunge vorkommt.
Wenn das Molekül durch Licht in seine geknickte Form wechselt, passt es zwar weiterhin in die Bindetasche, bindet jedoch weniger effektiv an den Rezeptor, sodass es ihn nicht mehr so effizient deaktivieren kann. „Wir haben hier einen synthetischen Lichtschalter eingeführt, der die Rezeptoraktivität verändern kann“, fasst Jörg Standfuss zusammen. Das Besondere dabei: „Die neue Verbindung verlässt die Bindetasche immer noch nicht. Das Molekül bleibt haften und blockiert weiterhin die Andockstelle für Adrenalin.“ Das bedeutet, dass der Beta-Blocker weiterhin die Stressreaktionen des Körpers reduziert, jedoch passiver als zuvor.
„Wir sprechen oft von Rezeptoren als Schaltern, was impliziert, dass es nur ein- und ausschaltbare Versionen gibt“, sagt Quentin Bertrand. „In Wirklichkeit sind Rezeptoren jedoch eher wie Regler, die genutzt werden können, um einen Prozess zu verstärken oder abzuschwächen.“ Mit anderen Worten: Die gekrümmte Form des Beta-Blockers stoppt den Regler in einer bestimmten Position, sodass er nicht weiter gedreht werden kann.
Die gekrümmte Form ist jedoch auch weniger stabil und kehrt im Laufe der Zeit in ihre gerade Form zurück. Für eine schnellere Wirkung kann sie mit grünem Licht bestrahlt werden.
Zelluläres Kino
Im Labor der spanischen Kooperationspartner hatte das Prinzip bereits funktioniert: Die Forscher hatten Herz Zellen erlaubt, Photoazolol-1, ausgestattet mit einem Schalter, über eine Nährlösung aufzunehmen; als sie die Zellen anschließend mit Licht bestrahlten, konnten sie steuern, wie schnell die Herz Zellen schlugen. „Mit unseren neuen Messungen am PSI haben wir nun die atomare Basis gefunden, um genau zu verstehen, warum die in früheren Zellversuchen beobachteten Phänomene auftreten“, sagt Standfuss.
Die aktuellen Untersuchungen wurden am Röntgenfreielektronenlaser SwissFEL am PSI durchgeführt. Nur mit dieser Art von großen Forschungseinrichtungen können die ultrafl عاماً molekularen Prozesse visualisiert werden. Die kurzen, intensiven Lichtpulse von SwissFEL erzeugen etwas wie die einzelnen Bilder eines Films und ermöglichen so zeitaufgelöste Messungen.
Molekulare Gestaltung mit Weitblick
In die Studie war auch leadXPro involviert, ein PSI-Spin-off, das sich im Park Innovaare direkt neben PSI befindet. Ihr Ziel ist es, durch eine detaillierte Untersuchung der Struktur und Funktion von Membranproteinen neue und gezielte Medikamente zu entwickeln.
Die neue Studie bildet die Grundlage für die Entwicklung besserer lichtschaltbarer Medikamente. „Die Gestaltung solcher Moleküle ist oft ein Ratespiel; es basiert auf Versuch und Irrtum“, erklärt Bertrand. „Jetzt haben wir gezeigt, dass wir mit SwissFEL im Detail beobachten können, was passiert, wenn lichtschaltbare Medikamente am Rezeptor verändert werden.“ Dies sollte helfen, neue Verbindungen zu entwerfen.
Das Team möchte nun den Umfang seiner Forschung erweitern: Ziel ist es, weitere Rezeptoren und deren Andockpartner zu untersuchen. Beispielsweise wäre ein lichtschaltbares Histamin, dessen Rezeptor eine Rolle bei Autoimmunreaktionen spielt, denkbar. Moleküle, die an Adenosinrezeptoren andocken, könnten ebenfalls mit einem Schalter ausgestattet werden. Diese sind beispielsweise Andockstellen für das stimulierende Koffein im Kaffee oder für Medikamente, die zur Behandlung von Parkinson eingesetzt werden.
Jörg Standfuss wurde bereits von mehreren Forschern der Photopharmakologie kontaktiert, die mit ihm zusammenarbeiten möchten. Das aktuelle Projekt wird von einem Forschungsstipendium des Schweizerischen Nationalfonds (SNSF) unterstützt. Die Zukunft lichtaktivierter Medikamente könnte also nicht mehr weit entfernt sein.
Quellen: