Chronischer Alkoholkonsum schwächt die Blut-Hirn-Schranke über den Darm

Wissenschaftler verfolgen die Wirkung von Alkohol vom Darm bis zum Gehirn und entdecken mikrobielle Veränderungen, die die Blut-Hirn-Schranke schwächen, sowie ein Probiotikum, das bei der Reparatur hilft.

Studie: Chronischer Alkoholkonsum stört die Integrität der Blut-Hirn-Schranke über die Darm-Hirn-Achse. Bildnachweis: Syda Productions/Shutterstock.com

In einer aktuellen Studie veröffentlicht in Kommunikationsbiologie, Eine Gruppe von Forschern ermittelte, ob chronischer Alkoholkonsum die Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​über die Darm-Hirn-Achse stört, und testete, ob Faecalibacterium prausnitzii die Schädigung der BHS und den kognitiven Verfall reduzieren kann.

Der verborgene Einfluss von Alkohol auf die Abwehrkräfte des Gehirns

Jeder dritte Erwachsene trinkt regelmäßig Alkohol, doch viele unterschätzen seine Auswirkungen auf das Gehirn. Autopsiestudien zeigen mikrovaskuläre Veränderungen, während Anomalien der Diffusions-Tensor-Bildgebung (DTI) auch nach Abstinenz bestehen bleiben können, was auf eine dauerhafte Schädigung hindeutet.

Die BHS schützt neuronale Schaltkreise; Wenn es geschwächt ist, gelangen Giftstoffe und Entzündungsmediatoren in das Gehirn und beeinträchtigen das Gedächtnis und die Stimmung. Unterdessen kann das durch Ernährung und Trinken geformte Darmmikrobiom über Metaboliten und Immunwege Signale an das Gehirn senden. Frühe Arbeiten bringen Alkohol mit Veränderungen des Mikrobioms und einer Funktionsstörung der Blut-Hirn-Schranke in Verbindung. Dennoch bestehen menschliche Belege, die diese Veränderungen mit kognitiven Ergebnissen in Verbindung bringen, nach wie vor weitgehend in Korrelation, und kausale Belege, die beides verbinden, sind begrenzt. Weitere Forschung ist erforderlich, um Mechanismen zu etablieren und mikrobiombasierte Interventionen zu testen.

Zusammenhang zwischen Darmveränderungen und Anfälligkeit des Gehirns

Die Forscher rekrutierten 30 erwachsene Männer mit Alkoholkonsumstörung (AUD) anhand der Kriterien des Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (DSM-5) und 30 gesunde männliche Kontrollpersonen. Teilnehmer mit neuropsychiatrischen, infektiösen, neoplastischen, Autoimmun- oder Verdauungskrankheiten sowie solche, die kürzlich Antibiotika, Probiotika, Präbiotika oder längere Abstinenz eingenommen hatten, wurden ausgeschlossen.

Sie erfassten die Kognition mittels Mini-Mental State Examination (MMSE) und Montreal Cognitive Assessment (MoCA), die Stimmung mithilfe der Hamilton Anxiety Scale (HAMA) und der Hamilton Depression Scale (HAMD), den Schlaf mithilfe des Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) und klinische Chemie einschließlich Glukose, Aspartataminotransferase (AST), Gamma-Glutamyltransferase (GGT) und direktes Bilirubin (DBIL).

Sequenzierung profilierter Taxa der fäkalen 16S-ribosomalen Desoxyribonukleinsäure (DNA); Plasmametaboliten wurden durch Flüssigkeitschromatographie-Tandem-Massenspektrometrie (LC-MS/MS) mit Hauptkomponentenanalyse (PCA) und orthogonalen Projektionen zur Diskriminanzanalyse latenter Strukturen (OPLS-DA) analysiert, gefolgt von der Anreicherung der Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG).

Spezifisch pathogenfreie (SPF) und keimfreie (GF) männliche C57BL/6J-Mäuse erhielten sechs Wochen lang täglich eine orale Sonde mit 25 % Ethanol (4 g/kg) oder Wasser. Die Kognition wurde mithilfe der Aufgaben Morris Water Maze (MWM) und Novel Object Recognition (NOR) bewertet. Die BHS-Integrität wurde anhand von 20 Kilodalton (kDa) Fluoresceinisothiocyanat (FITC)-Dextran-Austritt und anhand der Tight-Junction-Proteine ​​Zonula occludens-1 (ZO-1), Occludin und Claudin-5 mittels Western Blot und Immunfluoreszenz beurteilt.

Bei GF-Mäusen wurde eine fäkale Mikrobiota-Transplantation (FMT) von AUD-Patienten oder gesunden Spendern durchgeführt. Faecalibacterium prausnitzii A2-165 wurde oral verabreicht; Kurzkettige Fettsäuren (SCFAs) wurden durch Gaschromatographie-Tandem-Massenspektrometrie (GC-MS/MS) mit partieller Kleinste-Quadrate-Diskriminanzanalyse (PLS-DA) quantifiziert.

Alkohol verändert Mikroben, Metaboliten und kognitive Werte

Klinisch zeigten Menschen mit AUD eine schlechtere Kognition, mehr Angstzustände und Depressionen sowie schlechteren Schlaf als die Kontrollpersonen. Die MMSE- und MoCA-Werte waren niedriger, während die HAMA-, HAMD- und PSQI-Werte höher waren. Routinelabore spiegelten alkoholbedingten Stress wider: Rote Blutkörperchen und Blutplättchen waren reduziert und Lebermarker, einschließlich AST, GGT und DBIL, waren erhöht.

Fäkale 16S-Profile zeigten geringfügige Unterschiede in der Alpha-Diversität, aber eine deutliche Trennung in der Beta-Diversität. Effekt der linearen Diskriminanzanalyse: Größe hervorgehoben, reduzierte Ruminococcaceae und Faecalibacterium mit erhöhten Streptococcaceae und Enterobacteriaceae; Auf Gattungsebene verringerte sich die Zahl von Faecalibacterium und die von Streptococcus nahm zu.

Die Plasmametabolomik mittels LC-MS/MS trennte die Gruppen durch PCA, mit breiten Veränderungen bei Lipiden, Aminosäuren und Gallensäuren. Korrelationsnetzwerke verknüpften unterschiedliche Taxa, einschließlich Faecalibacterium, mit mehreren veränderten Metaboliten, stellten jedoch keine direkten Beziehungen zu kognitiven Werten her, was auf Mikrobiom-Metabolit-Muster schließen lässt, die mit neuroverhaltensbezogenen Unterschieden einhergehen können.

Bei Mäusen beeinträchtigte eine sechswöchige Einnahme von Ethanol das Gedächtnis. Im MWM zeigten mit Ethanol behandelte Tiere längere Fluchtlatenzen und weniger Plattformüberquerungen; in NOR ging die Erforschung des neuartigen Objekts zurück. Die Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke nahm zu, was durch eine größere 20-kDa-FITC-Dextran-Leckage im präfrontalen Kortex (PFC) und im Hippocampus nachgewiesen wurde. Die Integrität der Tight-Junction war beeinträchtigt, was durch eine verringerte Menge an ZO-1, Occludin und Claudin-5 in diesen Regionen nachgewiesen wurde, was durch Immunfluoreszenz bestätigt wurde.

Die Kausalität entlang der Darm-Hirn-Route wurde bei GF-Mäusen bestätigt. Nach der FMT zeigten Mäuse, die AUD-Spender-Mikrobiota erhielten, mehr FITC-Dextran-Austritt im PFC und Hippocampus als Mäuse, denen gesunde Mikrobiota verabreicht wurde. Sie hatten auch eine geringere Expression von ZO-1, Occludin und Claudin-5. Die Alpha-Diversität war zwischen den Gruppen ähnlich, was darauf hindeutet, dass eine dysbiotische Gemeinschaft allein die BHS schwächen kann.

Therapeutisch verbesserte die Ergänzung mit Faecalibacterium prausnitzii bei Mäusen, die Ethanol ausgesetzt waren, das Verhalten und die Barrierefunktion. Das räumliche Gedächtnis verbesserte sich mit kürzeren Sondenzeiten und mehr Plattformüberquerungen, während sich die Objekterkennung erholte. Die Permeabilität nahm ab und die Tight-Junction-Proteine ​​erreichten im PFC und im Hippocampus wieder die Kontrollwerte.

Die Zusammensetzung des Mikrobioms veränderte sich, mit niedrigeren Lactobacillaceae und Helicobacteraceae und höheren Faecalibacterium. SCFAs, gemessen mittels GC-MS/MS, stiegen an, einschließlich Butter-, Valerian- und Capronsäure; PLS-DA trennte die Gruppen sauber. Da SCFAs Endothelverbindungen stärken, die Signalübertragung des Kernfaktors Kappa-Light-Chain-Enhancer aktivierter B-Zellen (NF-κB) verändern und Neuroinflammation reduzieren können, bieten diese Metabolitenveränderungen einen plausiblen Mechanismus für die Erholung.

Die mikrobiellen Veränderungen stellen jedoch eher Veränderungen als eine vollständige „Wiederherstellung“ hin zu einer gesunden Gemeinschaftsstruktur dar.

Mikrobiomtherapien erweisen sich als Kandidaten für die AUD-Behandlung

Diese Studie verbindet die alltägliche Alkoholexposition mit einem konkreten neurovaskulären Risiko: einer undichten Blut-Hirn-Schranke, die mit einem kognitiven Verfall einhergeht. Durch den Nachweis, dass AUD-Mikrobiota nach FMT den Barriereabbau in GF-Wirten induzieren, verschiebt es die Darm-Hirn-Achse von der Assoziation zur Kausalität.

Ebenso wichtig ist, dass Faecalibacterium prausnitzii, ein Butyrat produzierendes Probiotikum der nächsten Generation, die SCFAs erhöhte, enge Verbindungen wiederherstellte und das Gedächtnis bei Mäusen verbesserte, die Ethanol ausgesetzt waren. Die zukünftige Übertragung auf den Menschen erfordert eine sorgfältige Berücksichtigung geschlechtsspezifischer Wirkungen, optimaler Dosierung, mikrobieller Lebensfähigkeit und der Wechselwirkung der Intervention mit Strategien wie der Reduzierung des Alkoholkonsums.

Zusammengenommen unterstützen die Ergebnisse den Einsatz mikrobiomspezifischer Strategien zum Schutz der neurovaskulären Gesundheit und Kognition in gefährdeten Bevölkerungsgruppen.

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Quellen: