Auf Ultraschall reagierende Nanocatcher ermöglichen die präzise In-situ-Erfassung von Tumorantigenen

Professor Zhaohui Tang und außerordentlicher Professor Zhilin Liu aus dem Team von Professor Dieses System löst die Hauptprobleme herkömmlicher Antigen-einfangender Nanoträger, wie z. B. ihre Tendenz, sich während der systemischen Zirkulation unspezifisch an Serumproteine ​​zu binden, und ihre geringe Antigen-Einfangeffizienz, und bietet so eine neuartige Strategie für die personalisierte Tumorimmuntherapie. Der Artikel wurde als Open-Access-Forschungsartikel veröffentlicht CCS-Chemiedas Flaggschiff-Journal der Chinese Chemical Society.

Hintergrundinformationen:

Die hohe Heterogenität der Tumorantigene bei Krebspatienten ist ein entscheidender limitierender Faktor für die Verbesserung der Wirksamkeit von Tumorimpfstoffen, wobei es bei verschiedenen Patienten zu erheblichen Unterschieden in den Antigeneigenschaften und sogar zu unterschiedlichen Läsionen bei demselben Patienten kommt. In-situ-Tumorimpfstoffstrategien machen durch die direkte Nutzung endogener Antigene in der Mikroumgebung des Tumors die Notwendigkeit komplexer Antigentrennungsprozesse überflüssig und überwinden so effektiv diese Heterogenitätsherausforderung. Gegenwärtig verwendete Antigenfreisetzungsmethoden wie Phototherapie und Strahlentherapie weisen Einschränkungen auf, einschließlich einer geringen Penetration in das Gewebe und einer möglichen Schädigung von normalem Gewebe. Die Ultraschalltechnologie mit ihrer tiefen Eindringtiefe und hohen Biokompatibilität ist zu einem idealen Impulsgeber für die Entwicklung von In-situ-Impfstoffen geworden. Die alleinige ultraschallvermittelte Antigenfreisetzung birgt jedoch Herausforderungen wie eine schlechte Antigenstabilität und eine unzureichende Präsentation dendritischer Zellen (DC), was die Immunaktivierung einschränkt. Die effiziente Erfassung und präzise Erfassung von In-situ-Antigenen ist ein Durchbruch bei der Verbesserung der Wirksamkeit von In-situ-Impfstoffen.

Highlights dieses Artikels:

Diese Studie entwickelte auf Ultraschall reagierende Antigenfänger, S-Nanofänger, mit Polyglutaminsäure (PLG) als Hauptkette, verbunden mit einer Thioether-haltigen Antigenfängergruppe (S-ACG) und dem sonosensitiven Wirkstoff Pyrophyllofoetat a (PPA). Nach der Selbstorganisation werden das hydrophobe S-ACG und PPA im Nanopartikelkern eingekapselt, wodurch unspezifische Wechselwirkungen mit Serumproteinen während der systemischen Zirkulation vermieden werden. Bei einer Ultraschalltherapie induzieren die durch PPA erzeugten reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) nicht nur den immunogenen Tod (ICD) von Tumorzellen, um Antigene freizusetzen, sondern oxidieren auch den Thioether zu hydrophilen Sulfonen oder Sulfoxiden, wodurch die Antigen-fangende Gruppe auf der Nanopartikeloberfläche freigelegt wird und ein effizientes Einfangen von thiolhaltigen kleinen Molekülen, Peptiden und Tumorantigenen erreicht wird.

Bei der Kontrollgruppe (C-Nanocatcher) wurde der Thioether durch eine Kohlenstoffkette ersetzt und sie zeigte keine signifikante Fähigkeit zur Antigenbindung, unabhängig davon, ob sie beschallt wurde, was den von der Schwefeloxidation abhängigen Schaltmechanismus bestätigt. Dieses System aktiviert effizient die Reifung und Migration dendritischer Zellen (DC). In Kombination mit dem TLR7/8-Agonisten IMDQ wurde in einem B16F10-Melanom-Mausmodell eine primäre Tumorhemmungsrate von 93,4 % und eine vollständige Ferntumor-Regressionsrate von 60 % ohne signifikante systemische Toxizität erreicht. Durch die Verbesserung der Infiltration von CD8-positiven T-Zellen und der Freisetzung von Zytokinen wie IFN-γ und TNF-α wird die Antitumor-Immunmikroumgebung neu gestaltet und eine universelle und präzise personalisierte Immuntherapieplattform bereitgestellt.

Zusammenfassung und Ausblick:

Diese Studie kombiniert die ultraschallgesteuerte Antigenerfassung mit der In-situ-Impfstoffsynthese und erreicht so eine präzise räumlich-zeitliche Erfassung von Tumorantigenen durch einen „intelligenten Schalter“-Mechanismus der Thioetheroxidation, wodurch das unspezifische Bindungsproblem herkömmlicher Nanoträger wirksam gelöst wird. Auf Ultraschall reagierende Antigenfänger (S-Nanofänger) können nicht nur effizient lokale Tumorimmunreaktionen auslösen, sondern durch Kombination mit Immunadjuvantien auch die systemische Antitumorimmunität aktivieren und bieten so eine neue Lösung zur Überwindung von Tumorheterogenität und Fernmetastasierung.

Quellen: