Gentechnisch veränderte Proteine ​​verfolgen die Genexpression im Gehirn lebender Primaten

Gentherapie wurde erfolgreich zur Behandlung einer Reihe von Krankheiten eingesetzt, darunter Immunschwäche, erbliche Blindheit, Hämophilie und seit Kurzem auch die Huntington-Krankheit, eine tödliche neurologische Erkrankung.

Ein Fortschritt, über den in der Zeitschrift berichtet wurde Neuron ergänzt die wachsende Erfolgsbilanz der Technik mit Beweisen, die die Ansicht stützen, dass sie leistungsstarke, personalisierte Therapien ermöglichen könnte: Der Bioingenieur Jerzy Szablowski von der Rice University und Mitarbeiter im Labor von Vincent Costa an der Emory University fanden heraus, dass freigesetzte Aktivitätsmarker (RMAs) ⎯ manipulierte Proteine, die die Blut-Hirn-Schranke überwinden und stundenlang im Blut verbleiben sollen, eine zuverlässige und nichtinvasive Möglichkeit bieten, Informationen über die Genexpression im Gehirn zu erhalten ⎯ genauso gut funktionieren Affen wie bei Mäusen.

Auf dem Weg von der Entdeckung im Labor zur lebensrettenden Behandlung sind Großtiermodellstudien ein entscheidender Teil des Prozesses. Die meisten Forschungsarbeiten erreichen dieses Stadium nie.

Unsere Studie zeigt, dass es ziemlich einfach ist, diese nichtinvasive Technik auf verschiedene Arten zu übertragen. Das ist spannend, weil RMAs ein äußerst empfindliches Werkzeug sind, mit dem sich nur zehn bis Hunderte von Neuronen gleichzeitig verfolgen lassen – keine bestehende Bildgebungs- oder Überwachungstechnik kann uns dieses Maß an Präzision bieten.“

Jerzy Szablowski, Bioingenieur der Rice University

Neben der Präzision ist die RMA-Technologie auch umfangreich und anpassungsfähig: Verschiedene Serummarker können entwickelt werden, um mehrere Gene in verschiedenen Gehirnregionen zu verfolgen.

„Der Proteinnachweis kann gemultiplext werden“, sagte Szablowski. „Zukünftig sollte es möglich sein, mithilfe verschiedener biochemischer Techniken wie Massenspektrometrie oder Einzelmolekül-Proteinsequenzierung eine große Anzahl verschiedener synthetischer Serummarker in einer einzigen Probe nachzuweisen.“

Die Überwachung der Genexpression im lebenden, intakten Gehirn könnte wichtige Informationen über die Zellaktivität, komplexe kognitive Prozesse und den Beginn und Verlauf neurologischer Erkrankungen liefern. Durch das Abrufen dieser Informationen mithilfe einer einfachen Blutuntersuchung wird die Verfolgung desselben individuellen Gehirns über einen längeren Zeitraum hinweg möglich.

„In der Hirnforschung ist die Längsschnittüberwachung besonders wichtig“, sagte Szablowski und nannte als Beispiel die Sucht. „Terminal- oder Biopsieergebnisse sind Momentaufnahmen. Durch die Überwachung derselben Person über einen längeren Zeitraum können wir die nachgelagerten Auswirkungen der Genexpression erkennen und sehen, wie sie zukünftige Krankheiten oder Physiologie beeinflussen.“

„Um Erkrankungen wie Sucht zu verstehen, braucht man mehr als einen einzigen Schnappschuss des Gehirns. Wir müssen den Film sehen, nicht nur ein Foto. Wenn wir das lebende Gehirn im Laufe der Zeit verfolgen, können wir tatsächlich beobachten, welche Gene diese Veränderungen antreiben, während sie stattfinden.“

Szablowski entwickelte die RMA-Plattform basierend auf der Beobachtung, dass Antikörpertherapien scheiterten, weil Antikörper schnell vom Gehirn ins Blut wanderten. Er konzentrierte sich auf den Teil der Antikörper, der es ihnen ermöglicht, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, und nutzte ihn als Baustein für die synthetischen Reporter.

„Es handelt sich um ein kurzes Stück eines Proteins, das für den Austritt des Proteins aus der Zelle in den Zellzwischenraum, in die extrazelluläre Matrix, verantwortlich ist“, sagte Szablowski. „Der einfache Austausch der Mausversion dieser Proteindomäne gegen die Rhesusaffen-Version reichte aus, um den Reporter bei den anderen Arten funktionsfähig zu machen.“

Costa, Mitautor und Mitarbeiter der Studie, ist außerordentlicher Professor für Psychiatrie und Verhaltenswissenschaften an der Emory. Er und Szablowski begannen mit der Zusammenarbeit, nachdem Costa einen Vorabdruck des Artikels gelesen hatte, in dem Szablowski die RMA-Plattform erstmals beschrieb, und beschloss, sie in einem großen Tiermodell zu testen. Die beiden begannen sofort mit der Zusammenarbeit, was zu der aktuellen Arbeit führte – ein Beweis dafür, wie offene Wissenschaft dazu beitragen kann, dass die Forschung schneller voranschreitet.

„Durch die Beseitigung des Engpasses komplexer, wiederholter Bildgebung des Gehirns verändert diese Plattform die Mathematik für die Primaten-Neurowissenschaft völlig“, sagte Costa. „Es spart entscheidende Zeit und Ressourcen und ermöglicht es uns, die langfristigen, komplexen Studien durchzuführen, die erforderlich sind, um die Lücke zwischen Tiermodellen und Behandlungen am Menschen zu schließen.“

Die Forschung wurde von der David and Lucile Packard Foundation (2021-73005) und den National Institutes of Health (R01MH125824, P51OD011132, P51OD011092) unterstützt. Für den Inhalt dieser Pressemitteilung sind ausschließlich die Autoren verantwortlich und geben nicht unbedingt die offiziellen Ansichten der Fördergeber wieder.

Quellen: