Im Labor gezüchtete Speiseröhre gibt Kindern mit Speiseröhrenerkrankungen Hoffnung

Wissenschaftler des Great Ormond Street Hospital (GOSH) und des University College London (UCL) haben die erste im Labor gezüchtete Speiseröhre – die Speiseröhre – entwickelt, die nachweislich einen gesamten Abschnitt des Organs sicher ersetzt und die normale Funktion, einschließlich des Schluckens, bei einem heranwachsenden Tier wiederherstellt, ohne dass eine Immunsuppression erforderlich ist.

Dies ist ein großer Schritt in Richtung personalisierter regenerativer Behandlungen für Kinder, die mit lebensbedrohlichen Erkrankungen der Speiseröhre geboren wurden, und könnte den Weg für die Übertragung auf andere Krankheitsbereiche ebnen. Andere Studien haben bereits Teile dieser Technologie gezeigt, aber dies ist das erste Mal, dass der gesamte Prozess mit solch einem Erfolg abgeschlossen wurde.

Heute veröffentlicht in Naturbiotechnologie Die Studie zeigt zum ersten Mal, dass die Speiseröhre eines Schweinespenders dezellularisiert, mit den eigenen Zellen des Empfängerschweins neu besiedelt und in ein wachsendes Großtiermodell implantiert werden kann, um die Funktion wiederherzustellen, ohne dass eine Immunsuppression erforderlich ist. Die acht Empfängertiere erholten sich gut und entwickelten funktionierende Schluckmuskeln, um das Futter in Richtung Magen zu drücken, wobei das manipulierte Gewebe innerhalb von drei Monaten vollständig integriert war. Eine Immunsuppression war nicht erforderlich, da das Implantat unter Verwendung der Zellen des Empfängers entwickelt wurde und das Gewebe mit den Tieren wuchs.

Die Speiseröhre, auch „Speiseröhre“ genannt, ist für Ernährung und Wachstum von entscheidender Bedeutung. Kinder, die mit einer Langspalt-Ösophagusatresie (LGOA) geboren werden, haben eine unterbrochene Speiseröhre mit einer großen Lücke zwischen dem oberen und dem unteren Segment. GOSH ist eine führende Website zur Behandlung von Fehlbildungen im Zusammenhang mit Ösophagusatresie (OA). Jedes Jahr werden im Vereinigten Königreich etwa 180 Babys mit OA geboren, von denen 10 % an LGOA leiden.

Mit LGOA geborene Kinder können ohne Operation nicht überleben, aber die Lücke ist oft zu groß, um unmittelbar nach der Geburt geschlossen zu werden. Stattdessen benötigen Babys mit LGOA in der Regel eine Ernährungssonde, die direkt in den Magen eingeführt wird, um eine angemessene Ernährung zu ermöglichen, während das Krankenhausteam einen Behandlungsplan entwickelt. Die aktuellen chirurgischen Möglichkeiten sind komplex und invasiv. Ein Ansatz besteht darin, den Magen oder den Darm neu zu positionieren, um die Lücke zu schließen. Beides sind große Operationen mit erheblichen kurz- und langfristigen Komplikationen wie Atem- und Magen-Darm-Problemen und einem unbekannten langfristigen Krebsrisiko.

Während viele Kinder gute Ergebnisse erzielen, sind für diese Babys dringend bessere Optionen mit geringerem Komplikationsrisiko erforderlich. Dank der erheblichen Finanzierung durch die Great Ormond Street Hospital Charity (GOSH Charity), darunter die Oak Foundation, LifeArc und das Francis Crick Institute, konnte diese Forschung vorangetrieben werden, um verschiedene und bessere Optionen zu identifizieren und mehr Familien Hoffnung zu geben.

Eine personalisierte, regenerative Lösung

Der erste Schritt dieser neuen Technologie besteht darin, ein Gerüst zu schaffen, das als röhrenförmige Basis für die neue Orgel dient. Wissenschaftler verwenden die Speiseröhre eines Spenderschweins, die der eines Menschen sehr ähnlich ist. Durch einen als Dezellularisierung bezeichneten Prozess werden alle Schweinezellen sorgfältig aus dem Spendergewebe entfernt, während die darunter liegende Stützstruktur intakt bleibt.

Als nächstes wird das Gerüst mit Muskelzellen eines Empfängerschweins neu besiedelt, die aus einer kleinen Biopsie entnommen wurden. Diese Zellen werden in einem Labor vermehrt und dann direkt in das Gerüst injiziert. Anschließend wird das Transplantat in einen Bioreaktor gegeben, einen speziellen Behälter, der eine Woche lang lebenswichtige Wachstumsflüssigkeiten durch das Gewebe pumpt. Während dieser Zeit siedeln sich die Zellen an, breiten sich aus und gewöhnen sich an ihr neues „Zuhause“. Insgesamt dauert dieser Prozess zwei Monate, ein Zeitrahmen, der mit der aktuellen Standardbehandlung von LGOA vereinbar ist.

Die Forschung mit Schweinen hat nun sehr ermutigende Ergebnisse gezeigt, die einen Plan für die Behandlung beim Menschen liefern. Alle acht Tiere überlebten die kritischen ersten 30 Tage nach der Transplantation. Nach sechs Monaten hatten die im Labor gezüchteten Transplantate funktionsfähige Muskeln, Nerven und Blutgefäße entwickelt. Dadurch konnte sich die transplantierte Speiseröhre zusammenziehen und Nahrung wie eine natürliche Speiseröhre transportieren. Die transplantierten Tiere konnten sich normal ernähren und gesund wachsen. Während es bei einigen zu Verengungen (Strikturen) kam, konnten diese erfolgreich durch Endoskopie behandelt werden, was der routinemäßigen klinischen Praxis beim Menschen entsprach.

Zum ersten Mal überhaupt war dieses Forschungsteam in der Lage, die Gene in der Struktur des implantierten Gewebes zu kartieren (mithilfe einer Technik namens räumliche Transkriptomik), um zu zeigen, dass die in der neuen Speiseröhre aktivierten Gene mit dem übereinstimmten, was man in „natürlichem“ Gewebe erwarten würde. Außerdem kam es zu einer fortschreitenden Regeneration der normalen Ösophagusstrukturen mit einer Barriereschicht, Muskeln, Nerven und Blutgefäßen, die für eine funktionierende Speiseröhre erforderlich sind. Es wurde gezeigt, dass sich die künstliche Speiseröhre zusammenzieht und Bewegungen und Druck mit ausreichender Kraft und Koordination erzeugt, um ein normales Schlucken zu ermöglichen.

Wenn diese Technologie für den Einsatz beim Menschen angepasst wird, könnten Gerüste unterschiedlicher Größe, die von Spenderschweinen stammen, gespeichert und bei Bedarf für Neugeborene oder Kinder unterschiedlicher Größe und unterschiedlichen Alters entwickelt und personalisiert werden. Beim Einsetzen der Ernährungssonde könnten dem Kind Biopsiezellen entnommen und auf genau die gleiche Weise in das Gerüst integriert werden, wie in dieser Forschung beschrieben – wodurch ein personalisiertes Transplantat entsteht, das mit dem Kind wächst und keine Immunsuppressiva benötigt.

Hoffnung für Familien

Casey Mcintyre aus London ist ein quirliger Zweijähriger, der seine Hündin Daisy liebt. Man würde nie sagen, dass er in seinem kurzen Leben so viele Operationen brauchte.

Mutter Silviya (38) sagte: „Wir hatten vor Caseys Geburt mehrere Scans, also wussten wir, dass er Probleme mit seiner Speiseröhre hatte, aber es war trotzdem sehr besorgniserregend, herauszufinden, dass bei seiner Geburt 11 cm davon fehlten. Er musste sich einer großen Operation nach der anderen unterziehen, da wir die Lücke einfach nicht mit seinem eigenen Gewebe schließen konnten. Nachdem wir an GOSH überwiesen wurden, hatten wir damals die beste Option – seinen Bauch hochzuziehen, um die „Lücke“ zu schließen, aber es war ein langer Weg, und er ist immer noch dabei hat eine Ernährungssonde, während er sein Schlucken entwickelt.

„Durch die wiederholten Operationen hat er einige Schäden an seinen Stimmbändern erlitten, daher entwickelt er seine Sprache und sein Geräuschemachen, um aufzuholen. Sobald er genug durch den Mund isst, können wir seinen Schlauch herausnehmen.“

Papa Sean (35) sagte: „Die Leute können nie sagen, dass Casey die Hälfte seines Lebens im Krankenhaus verbracht hat, und hoffentlich wird er sich nicht daran erinnern, aber die Erinnerungen werden uns nie verlassen.“

„Als frischgebackene Eltern mussten wir Dinge lernen, von denen wir nie gedacht hätten, dass sie Teil unseres Familienlebens sein würden, von der Ernährung durch eine Magensonde bis hin zu dem, was zu tun ist, wenn das Krankenhaus mitten in der Nacht anruft und dringend Neuigkeiten mitteilt.“

„Wenn man ihn ansieht, ist er einfach großartig und wir sind sehr stolz auf ihn. Was auch immer das Team für ihn getan hat, war wirklich ein Wunder, aber die Idee, dass es zu Beginn des Lebens Ihres Kindes eine Operation geben könnte, bei der ein funktionierendes Stück Speiseröhre transplantiert werden könnte und wir dann weitermachen könnten, wäre lebensverändernd.“

Professor Paolo De Coppi, NIHR und Nuffield-Professor für Kinderchirurgie am UCL Great Ormond Street Institute of Child Health (UCL GOS ICH) und beratender Kinderchirurg am GOSH, leiteten das Forschungsteam. Er sagte: „Die Speiseröhre ist ein wirklich komplexes Organ ohne Blutversorgung aus ihren eigenen Gefäßen und kann daher nicht in der erwarteten Weise ‚transplantiert‘ werden. Um Alternativen zu entwickeln, ist es wichtig, mit Tiermodellen zu arbeiten, die die menschliche Anatomie und Funktion genau widerspiegeln. In dieser Hinsicht ähnelt die Schweinespeiseröhre stark der menschlichen. Mit dem Erfolg dieser Forschung hoffen wir, dass wir Kindern, die sie dringend benötigen, innerhalb von fünf Jahren erfolgreich eine künstliche Gewebealternative anbieten können.“

Dr. Marco Pellegrini, leitender Forscher am UCL GOS ICH, Co-Leiter der Studie, sagte: „Unsere Technologie könnte es uns ermöglichen, einem Kind eine neue Speiseröhre zu bauen, indem wir seine eigenen Zellen verwenden, die in einer Operation, die es ohnehin durchführt, gesammelt haben, kombiniert mit einem fertig präparierten Gerüst aus Schweinegewebe. Da das Transplantat die eigenen Muskelvorläuferzellen des Kindes enthält, würde es als sein eigenes Gewebe erkannt werden. Das bedeutet, dass es im Laufe der Zeit mitwachsen könnte, ohne dass das Risiko einer Abstoßung besteht und ohne dass es nötig wäre.“ langfristige Immunsuppression.

Dr. Natalie Durkin, Assistenzärztin für Kinderchirurgie und Hauptautorin der Studie von GOSH und UCL GOS ICH, sagte: „Nach erfolgreicher Implantation wuchsen, reiften unsere Transplantate und begannen wie natürliches Gewebe zu funktionieren. Jeder dieser Schritte stellt einen wichtigen Meilenstein dar, um dies in naher Zukunft als praktikable Behandlungsoption für Kinder anbieten zu können.“ Dr. Durkins Arbeit wurde von GOSH Charity im Rahmen eines Doktorandenstipendiums für chirurgische Wissenschaftler von Lewis Spitz unterstützt.

Professor De Coppi ist Co-Themenleiter für Gewebe und regenerative Medizin am NIHR GOSH Biomedical Research Center und fuhr fort: „Seit mehr als 50 Jahren werden Schweineherzklappen eingesetzt, um das Leben von Patienten mit Herzerkrankungen zu verlängern und zu retten, und diese Technologie ist heute in der Herzchirurgie alltäglich Als Gerüst für die Entwicklung humanisierten Gewebes, das vollständig biokompatibel ist, glaube ich, dass wir jetzt an einer ähnlichen neuen Grenze in der regenerativen Medizin stehen.

Aoife Regan, Director of Impact and Charitable Programs bei GOSH Charity, sagte: „Wir freuen uns über den Erfolg dieser Forschung, die Kindern mit einer hochkomplexen und seltenen Erkrankung, die ihre Lebensqualität und Kindheit erheblich beeinträchtigen kann, mehr Hoffnung bietet. Bei GOSH Charity möchten wir, dass jedes bei GOSH behandelte Kind die besten Chancen und die bestmögliche Kindheit hat, und die Finanzierung von Schlüsselprojekten wie diesem zeigt, welche Auswirkungen innovative Forschung auf diejenigen haben kann, die sie am meisten benötigen.“

Nächste Schritte

Das Team verfeinert nun den Prozess, um längere Transplantate zu erzeugen, die Herstellung zu standardisieren, manuelle Schritte zu reduzieren und weitere Sicherheitstests durchzuführen. Weitere Studien werden sich auf die Verfolgung der Zellen im Gewebe, die Optimierung des Blutflusses und die Vorbereitung der Therapie für erste Versuche am Menschen konzentrieren. Das Team hofft, dies in den nächsten fünf Jahren als Forschungsversuch anbieten zu können.

Die gesamte Forschung am GOSH wird vom NIHR GOSH Biomedical Research Center unterstützt, das NIHR hat die Tierforschung jedoch nicht direkt finanziert.

Quellen: