KI-gestützte Chemie beschleunigt die Entdeckung selektiver Krebshemmer

Kürzlich wurde die Forschungsarbeit des Insilico-Teams mit dem Titel „An Internal Sulphur-Lone Pair Interaction Enabled the Discovery of Potential and Sub-Family Selective PKMYT1 Inhibitors“ zur Veröffentlichung als Titelbeitrag in ChemMedChem eingeladen.

Im hochriskanten Bereich der Onkologie hat sich die gezielte Behandlung der Serin/Threonin-Kinase (PKMYT1) als erstklassige Strategie zur Behandlung aggressiver Krebsarten herausgestellt, insbesondere solcher, die durch CCNE1-Amplifikation gekennzeichnet sind. PKMYT1 ist ein Target, das den klinischen Wirksamkeitsnachweis im Bereich der synthetischen tödlichen Krebstherapie erbracht hat. Da die ATP-Bindungsstelle von Kinasen jedoch im gesamten menschlichen Genom stark konserviert ist, bleibt das Erreichen einer Selektivität auf der Ebene der Kinase-Unterfamilie eine große Herausforderung. Aktuelle klinische Spitzenreiter, wie der Erstläufer RP-6306 (RE1), haben mit engen Selektivitätsmargen – oft weniger als dem Zehnfachen – gegenüber Off-Target-Kinasen wie BRAF, RAF1 und SRC zu kämpfen. Diese Treffer außerhalb des Ziels führen zu dosislimitierenden Toxizitäten wie schweren Hautausschlägen und gesättigten Plasmakonzentrationen bei relativ niedrigen Dosen. Um dieses Rätsel zu lösen, hat Insilico Medicine seine KI-gestützte Plattform für generative Chemie, Chemistry42, genutzt, um eine Reihe neuartiger kleiner molekularer Inhibitoren und äußerst selektiver PROTACs zu entwickeln, und mehrere von Experten begutachtete wissenschaftliche Arbeiten veröffentlicht.

Die Kerninnovation dieser Arbeit liegt in der geschickten Nutzung nichtkovalenter Wechselwirkungen. Durch eine Konformationsrestriktionsstrategie wird die molekulare Raumgeometrie präzise kontrolliert, während Wasserstoffbrückendonoren, die sich negativ auf die physikalisch-chemischen Eigenschaften auswirken könnten, effektiv maskiert werden. Letztendlich ersetzten die Forscher das Pyrido-Pyrrol-Kerngerüst von RE1 durch ein Thiazolyl-Pyrazol-Ringsystem. In dieser neuen Struktur interagiert das Schwefelatom am Thiazolring mit dem freien Elektronenpaar des Stickstoffs am benachbarten Pyrazolring. Dies zwingt die beiden fünfgliedrigen heteroaromatischen Ringe dazu, eine „syn-verriegelte“ koplanare Konformation beizubehalten, was die ideale Geometrie für eine optimale Bindung innerhalb des aktiven Zentrums von PKMYT1 darstellt. Für medizinische Chemiker bedeutet dies einen Wandel weg von traditionellen Wasserstoffbrücken- oder starren Cyclisierungsstrategien hin zu Neuland.

Verbindung A4 und ihr aktives Enantiomer A4‑ent1 weisen vielversprechende Eigenschaften auf:

• Hohe Wirksamkeit und Selektivität: A4-ent1 weist eine hohe Aktivität für PKMYT1 (IC50 = 2,2 nM) und eine über 100-fache Selektivität gegenüber der Kinase der Unterfamilie WEE1 auf.
• Signifikante Antitumorwirkung: A4 hemmt wirksam die nachgeschaltete CDK1-Phosphorylierung und zeigt eine starke Antiproliferation in verschiedenen CCNE1-amplifizierten Krebszelllinien (z. B. HCC1569, Ovcar3 und MKN1), während es nur minimale Auswirkungen auf nicht CCNE1-amplifizierte Linien hat.
• Überlegene arzneimittelähnliche Eigenschaften: Im Vergleich zu RE1 sind die physikalisch-chemischen Eigenschaften von A4 deutlich verbessert. Es verfügt über eine ausgezeichnete Caco-2-Permeabilität, eine höhere Löslichkeit in einem Puffer mit pH-Wert 7,4 (217 µM gegenüber 45 µM) und eine niedrigere in vitro Clearance in Lebermikrosomenstabilitätstests.

Die Entdeckung der Verbindung A4 beweist, dass „nicht ausreichend genutzte“ molekulare Kräfte wie Schwefel-Einzelpaar-Wechselwirkungen herkömmliche Bindungsmotive übertreffen können. Eine exquisite Designstrategie, die KI-gesteuertes Gerüstspringen mit verschiedenen Konformationsbeschränkungen kombiniert, hat nicht nur zu hoher Aktivität und Selektivität geführt, sondern auch Wasserstoffbrückendonoren maskiert, die andernfalls die Permeabilität und Löslichkeit negativ beeinflussen würden, wodurch die Arzneimittelähnlichkeit des Moleküls verbessert wurde. Subtile nichtbindende Wechselwirkungen verkörpern den Schlüssel zu rationalem und präzisem Moleküldesign.

Seit seiner Gründung hat Insilico über 200 von Experten begutachtete Artikel veröffentlicht. Dies ist die sechste Veröffentlichung des Unternehmens in Nature Portfolio-Zeitschriften seit 2024. Dank nachhaltiger wissenschaftlicher Durchbrüche an der Schnittstelle von Biotechnologie, künstlicher Intelligenz und Automatisierung wurde Insilico in den „2025 Research Leaders: Global Corporate Institutions for Biology and Natural Science Publications“ des Nature Index zu den Top 100 globalen Unternehmensinstitutionen gewählt.

Durch den Einsatz modernster KI- und Automatisierungstechnologien hat Insilico die Effizienz der präklinischen Arzneimittelentwicklung erheblich verbessert und damit einen Maßstab für KI-gesteuerte Arzneimittelforschung und -entwicklung gesetzt. Während die traditionelle Arzneimittelforschung im Frühstadium normalerweise 2,5 bis 4 Jahre erfordert, hat Insilico 20 präklinische Kandidaten nominiert, wobei die durchschnittliche Zeitspanne – von der Projektinitiierung bis zur Nominierung des präklinischen Kandidaten (PCC) – nur 12 bis 18 Monate pro Programm beträgt In jedem Programm werden 60 bis 200 Moleküle synthetisiert und getestet.

Quellen: