M-PACT setzt neue Maßstäbe für die pädiatrische Hirntumordiagnostik und Behandlungsüberwachung

Flüssigbiopsien, bei denen Körperflüssigkeiten getestet werden, die krebsartiges Material enthalten, einschließlich zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA), sind eine nichtinvasive Möglichkeit, mehr über die Biologie eines Krebses zu erfahren. Allerdings haben technologische Einschränkungen aufgrund der geringen Menge an ctDNA, die aus Flüssigbiopsien von Gehirntumoren bei Kindern verfügbar ist, bisher eine breite Anwendung des Ansatzes bei diesen Patienten verhindert. Um dieses Problem anzugehen, haben Wissenschaftler des St. Jude Kinderforschungskrankenhauses in Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern des Hopp-Kinderkrebszentrums Heidelberg (KiTZ), des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) und anderer internationaler Zentren eine Lösung gefunden Methylierungsbasierter Vorhersagealgorithmus für ZNS-Tumoren (M-PACT). M-PACT verwendet KI, um ctDNA in der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit zu durchsuchen und Tumore anhand ihres DNA-Methylierungsmusters molekular zu klassifizieren. Die Ressource wurde heute veröffentlicht in Naturkrebssetzt einen neuen Standard für die pädiatrische Hirntumordiagnostik, Behandlungsüberwachung und Überwachung.

In einem überzeugenden Funktionsnachweis konnte M-PACT in einem Benchmarking-Test erfolgreich 92 % der Hirntumoren identifizieren; Es kann auch Rückfälle von sekundären Tumoren unterscheiden und verfolgen, ob ein Krebs aggressiver wird oder ohne zusätzliche Eingaben auf die Behandlung anspricht. Über Hirntumoren hinaus hat M-PACT das Potenzial, bei vielen Krebsarten breit anwendbar zu sein.

Hierbei handelt es sich um ein Assay- und Berechnungsrahmenwerk der nächsten Generation, das wir optimiert und bei einer Reihe pädiatrischer Hirntumorpatienten angewendet haben. Bei M-PACT geht es darum, die Flüssigbiopsie in der pädiatrischen Neuroonkologie auf ein neues Niveau zu heben und die Technologie in vielen verschiedenen klinischen Szenarien anzuwenden.“

Paul Northcott, PhD, korrespondierender Autor, Direktor des Center of Excellence in Neuro-Oncology Sciences (CENOS) und Mitglied der Abteilung für Entwicklungsneurobiologie

„Die Flüssigbiopsie auf ein neues Niveau heben“

Eine Schlüsselfunktion gewebebasierter Biopsien besteht darin, DNA-Methylierungsmuster zu beschreiben, also die chemischen Modifikationen der DNA, die zur Regulierung der Genaktivität beitragen. Bei Krebserkrankungen werden diese Muster häufig auf eine Weise abnormal, die wie ein Fingerabdruck für bestimmte Tumorarten wirkt und Ärzten Hinweise auf die Identität des Krebses gibt. Während dieser Ansatz bei der Verwendung von Gewebebiopsieproben wirksam ist, sind dieselben Klassifikatoren bei Flüssigbiopsien nicht ausreichend.

„Traditionell werden bei der methylierungsbasierten Diagnostik für ctDNA Klassifikatoren verwendet, die für Tumorgewebe entwickelt wurden und einen höheren DNA-Input haben“, sagte Co-Erstautorin Katie Han, Doktorandin an der St. Jude Graduate School of Biomedical Sciences und der Abteilung für Entwicklungsneurobiologie und MD-Kandidatin am University of Tennessee Health Sciences Center. „Wir haben den üblichen Ablauf umgekehrt und M-PACT für ctDNA selbst mit Anwendbarkeit auf Gewebe entwickelt, anstatt umgekehrt.“

M-PACT nutzt eine neuartige Trainingsstrategie für tiefe neuronale Netzwerke unter Verwendung von mehr als 5.000 DNA-Methylierungsprofilen in etwa 100 Tumorentitäten. Damit erreicht die methylierungsbasierte ctDNA-Analyse die aktuellen Standards von Gewebebiopsien und übertrifft diese sogar.

„Wir haben M-PACT entwickelt, indem wir große Referenzdatensätze rechnerisch mit normalen zellfreien DNA-Datensätzen gemischt haben“, sagte Co-Erstautor Kyle Smith, PhD, Abteilung für Entwicklungsneurobiologie. „Wir haben es umfassend trainiert und gezeigt, dass selbst winzige Mengen an ctDNA genau klassifiziert werden können.“

Als Machbarkeitsnachweis verwendeten die Forscher M-PACT, um Diagnosen zum Zeitpunkt der Operation ausschließlich mithilfe von Liquor cerebrospinalis zu stellen, und demonstrierten dessen potenziellen Einsatz während der Behandlung und Nachsorge. „Wenn ein Tumor Jahre später erneut auftritt, kann M-PACT zuverlässig feststellen, ob es sich um einen echten Rückfall oder ein zweites Malignom handelt“, sagte Northcott.

M-PACT bietet unübertroffene Einblicke in die Mikroumgebung von Krebs

Die Empfindlichkeit von M-PACT ermöglicht es, über Tumorzellen hinauszublicken, um nicht krebsartige Zelltypen zu identifizieren, die zur Tumormikroumgebung beitragen. „Der größte Teil der DNA in der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit stammt von etwas anderem, dem ‚negativen Raum‘ des Tumors, den wir bisher ignoriert haben“, sagte Smith. „Jetzt können wir vorhersagen, welcher Anteil aus T-Zellen, B-Zellen oder anderen Quellen stammt.“

Dies wirft Fragen darüber auf, wie Krebserkrankungen normale Zellen und Mikroumgebungen manipulieren – alles, was zur Entstehung des perfekten Sturms beiträgt. „M-PACT bietet uns eine neue Linse zur Überwachung der Krankheitsentwicklung, insbesondere während der Therapie„, wenn Gewebeproben normalerweise nicht durchgeführt werden“, sagte Han. „Jetzt können wir beginnen zu sehen, wie sich sowohl der Tumor als auch seine Mikroumgebung unter therapeutischem Druck verändern.“

Während M-PACT sofort auf pädiatrische Hirntumoren anwendbar ist, ist Northcott zuversichtlich, dass sein robustes Rahmenwerk ein breites Spektrum potenzieller Anwendungsfälle bietet. „Obwohl wir dies auf pädiatrische Hirntumoren angewendet haben, wird es eindeutig auch bei anderen soliden Tumoren und hämatologischen Malignomen nützlich sein“, sagte er. „Die Informatik muss erweitert werden, um das gesamte Spektrum der bei Kindern diagnostizierten Krebsarten zu klassifizieren, aber wir haben etwas ziemlich Leistungsfähiges entwickelt, das wahrscheinlich in der Gemeinschaft breiter angenommen wird.“

Die Kraft der Teamwissenschaft

Diese Arbeit stützte sich auf enge Partnerschaften zwischen St. Jude-Forschern, Wissenschaftlern am KiTZ, DKFZ und mehreren anderen teilnehmenden Institutionen, die für den Aufbau der großen Probenkohorte klinisch kommentierter Flüssigbiopsieproben von entscheidender Bedeutung waren. „Unsere Studie ist ein Paradebeispiel dafür, was erreicht werden kann, wenn wir die Wissenschaft als Team angehen und komplementäre Fähigkeiten und Fachkenntnisse zusammenbringen, um ein gemeinsames Ziel zu erreichen“, sagte Northcott. „Die technischen und rechnerischen Innovationen, die für den Erfolg dieser Studie von grundlegender Bedeutung waren, wären ohne unser internationales Netzwerk von Mitarbeitern nicht möglich gewesen.“

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