Neue KI-gesteuerte Methode ermöglicht präzises Design hocheffizienter kundenspezifischer Enzyme

Enzyme mit spezifischen Funktionen gewinnen in Industrie, Medizin und Umweltschutz zunehmend an Bedeutung. Sie ermöglichen es beispielsweise, Chemikalien umweltfreundlicher zu synthetisieren, Wirkstoffe gezielt herzustellen oder umweltschädliche Stoffe abzubauen. Forscher der Arbeitsgruppe von Gustav Oberdorfer am Institut für Biochemie der Technischen Universität Graz (TU Graz) haben nun gemeinsam mit Kollegen der Universität Graz eine Studie in der Fachzeitschrift veröffentlicht Natur Beschreibung einer neuen Methode zum Design maßgeschneiderter Enzyme. Die Technologie namens Riff-Diff (Rotamer Inverted Fragment Finder–Diffusion) ermöglicht es, die Proteinstruktur genau und effizient gezielt um das aktive Zentrum herum aufzubauen, anstatt in vorhandenen Datenbanken nach einer geeigneten Struktur zu suchen. Die resultierenden Enzyme sind nicht nur deutlich aktiver als bisherige künstliche Enzyme, sondern auch stabiler.

Hocheffiziente Biokatalysatoren

„Anstatt das Pferd von hinten aufzuzäumen und in Datenbanken zu suchen, welche Struktur zu einem aktiven Zentrum passt, können wir jetzt Enzyme für chemische Reaktionen in einem One-Shot-Prozess effizient und präzise von Grund auf entwerfen“, sagt Gustav Oberdorfer, dessen ERC-Projekt HELIXMOLD eine wichtige Grundlage für diesen Durchbruch war. Erstautor Markus Braun vom Institut für Biochemie der TU Graz ergänzt: „Die nun herstellbaren Enzyme sind hocheffiziente Biokatalysatoren, die aufgrund ihrer Stabilität auch im industriellen Umfeld eingesetzt werden können. Dadurch wird der bisher erforderliche Screening- und Optimierungsaufwand drastisch reduziert und das Enzymdesign für die breitere Biotechnologie-Community zugänglicher gemacht.“

Möglich wurde dieser Fortschritt durch neue Entwicklungen im maschinellen Lernen, die den Entwurf wesentlich komplexerer Strukturen als bisherige Methoden ermöglichen. Riff-Diff kombiniert mehrere generative maschinelle Lernmodelle mit atomistischer Modellierung. Zunächst werden Strukturmotive von Proteinen um ein aktives Zentrum herum platziert, dann generiert ein generatives KI-Modell namens RFdiffusion die vollständige Proteinmolekülstruktur. Schritt für Schritt verfeinern die Forscher dieses Gerüst mithilfe weiterer Modelle, sodass die chemisch aktiven Elemente mit hoher Präzision darin platziert werden – eine Präzision im Angström-Bereich (1 Angström entspricht 0,1 Nanometer) wurde erreicht, wie experimentell ermittelte hochauflösende Proteinstrukturen belegen.

Evolutionäre Abkürzung

Das Team konnte erfolgreich bestätigen, wie gut die Methode im Labor funktioniert. Aus 35 getesteten Sequenzen wurden bereits aktive Enzyme für verschiedene Reaktionstypen generiert. Die neuen Katalysatoren waren deutlich schneller als frühere computergestützte Designs. Darüber hinaus zeigten die neuen Enzyme eine hohe thermische Stabilität und behielten nahezu alle ihre funktionelle Form bis zu 90 Grad Celsius oder mehr, was insbesondere für den Einsatz in industriellen Anwendungen relevant ist.

Obwohl die Natur selbst durch die Evolution eine Vielzahl von Enzymen hervorbringt, braucht dies Zeit. Mit unserem Ansatz können wir diesen Prozess massiv beschleunigen und so dazu beitragen, industrielle Prozesse nachhaltiger zu gestalten, gezielte Enzymtherapien zu entwickeln und die Umwelt sauberer zu halten.“

Adrian Tripp, Hauptautor, Institut für Biochemie der TU Graz

Möglich wurde dieser Durchbruch auch durch die interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen der TU Graz und der Universität Graz. Mélanie Hall vom Institut für Chemie der Universität Graz bestätigt die Stärke der Zusammenarbeit: „Die Integration verschiedener Fachgebiete an der Schnittstelle von Proteinwissenschaft, Biotechnologie und organischer Chemie zeigt, wie entscheidend interdisziplinäre Ansätze für die Weiterentwicklung der modernen Biokatalyse sind.“

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