Candesartan- und Hydrochlorothiazid-Tabletten
Verschreibungsinformationen für Candesartan- und Hydrochlorothiazid-Tabletten
Auf dieser Seite
- Beschreibung
- Klinische Pharmakologie
- Indikationen und Verwendung
- Kontraindikationen
- Warnungen
- Vorsichtsmaßnahmen
- Informationen zur Patientenberatung
- Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Überdosierung
- Dosierung und Anwendung
- Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
WARNUNG: Fötale Toxizität
•
Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, brechen Sie die Behandlung mit Candesartan Cilexetil und Hydrochlorothiazid so schnell wie möglich ab.
•
Medikamente, die direkt auf das Renin-Angiotensin-System wirken, können beim sich entwickelnden Fötus zu Verletzungen und zum Tod führen. Siehe Warnhinweise: Fetale Toxizität
Beschreibung der Candesartan- und Hydrochlorothiazid-Tabletten
Candesartan Cilexetil und Hydrochlorothiazid Tabletten USP kombinieren einen Angiotensin-II-Rezeptor (Typ AT1) Antagonist und ein Diuretikum, Hydrochlorothiazid.
Candesartancilexetil, ein Nichtpeptid, wird chemisch als (±)-1-Hydroxyethyl-2-ethoxy-1- beschrieben.[p-(o-1H-tetrazol-5-ylphenyl)benzyl]-7-Benzimidazolcarboxylat, Cyclohexylcarbonat (Ester).
Seine empirische Formel lautet C33H34N6Ö6 und seine Strukturformel lautet:
Candesartancilexetil ist ein weißes bis cremefarbenes Pulver mit einem Molekulargewicht von 610,67. Es ist in Wasser praktisch unlöslich und in Methanol kaum löslich. Candesartan Cilexetil ist eine razemische Mischung, die ein Chiralitätszentrum an der Cyclohexyloxycarbonyloxyethylestergruppe enthält. Nach oraler Verabreichung wird Candesartancilexetil an der Esterbindung hydrolysiert, um den Wirkstoff Candesartan zu bilden, der achiral ist.
Hydrochlorothiazid ist 6-Chlor-3,4-dihydro-2H-1,2,4-Benzothiadiazin-7-sulfonamid-1,1-dioxid. Seine empirische Formel ist C7H8ClN3Ö4S2 und seine Strukturformel lautet:
Hydrochlorothiazid ist ein weißes oder praktisch weißes kristallines Pulver mit einem Molekulargewicht von 297,72, das in Wasser leicht löslich, in Natriumhydroxidlösung jedoch gut löslich ist.
Candesartan Cilexetil- und Hydrochlorothiazid-Tabletten sind zur oralen Verabreichung in drei Tablettenstärken von Candesartan Cilexetil und Hydrochlorothiazid erhältlich.
Candesartan Cilexetil- und Hydrochlorothiazid-Tabletten enthalten 16 mg oder 32 mg Candesartan Cilexetil und 12,5 mg oder 25 mg Hydrochlorothiazid, sodass die folgenden verfügbaren Kombinationen möglich sind: 16 mg/12,5 mg, 32 mg/12,5 mg oder 32 mg/25 mg. Die inaktiven Inhaltsstoffe der Tabletten sind Carboxymethylcellulose-Calcium, Hydroxypropylcellulose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, Maisstärke, Polyethylenglycol 8000 und Eisenoxid (gelb). Den Tabletten zu 16 mg/12,5 mg und 32 mg/25 mg wird außerdem Eisenoxid (rotbraun) als Farbstoff zugesetzt.
Candesartan- und Hydrochlorothiazid-Tabletten – Klinische Pharmakologie
Wirkmechanismus
Angiotensin II wird aus Angiotensin I in einer durch das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE, Kininase II) katalysierten Reaktion gebildet. Angiotensin II ist der wichtigste blutdrucksenkende Wirkstoff des Renin-Angiotensin-Systems. Zu seinen Wirkungen gehören Gefäßverengung, Stimulierung der Synthese und Freisetzung von Aldosteron, Herzstimulation und renale Rückresorption von Natrium. Candesartan blockiert die vasokonstriktorische und Aldosteron-sekretierende Wirkung von Angiotensin II, indem es selektiv die Bindung von Angiotensin II an das AT blockiert1 Rezeptor in vielen Geweben, wie der glatten Gefäßmuskulatur und der Nebenniere. Seine Wirkung ist daher unabhängig von den Wegen der Angiotensin-II-Synthese.
Es gibt auch ein AT2 Rezeptor, der in vielen Geweben vorkommt, aber AT2 Es ist kein Zusammenhang mit der kardiovaskulären Homöostase bekannt. Candesartan hat eine viel größere Affinität (>10.000-fach) zum AT1 Rezeptor als für den AT2 Rezeptor.
Die Blockade des Renin-Angiotensin-Systems mit ACE-Hemmern, die die Biosynthese von Angiotensin II aus Angiotensin I hemmen, wird häufig bei der Behandlung von Bluthochdruck eingesetzt. ACE-Hemmer hemmen auch den Abbau von Bradykinin, eine Reaktion, die ebenfalls durch ACE katalysiert wird. Da Candesartan ACE (Kininase II) nicht hemmt, beeinflusst es die Reaktion auf Bradykinin nicht. Ob dieser Unterschied klinische Relevanz hat, ist noch nicht bekannt. Candesartan bindet nicht an andere Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, von denen bekannt ist, dass sie für die Herz-Kreislauf-Regulation wichtig sind, und blockiert diese auch nicht.
Die Blockade des Angiotensin-II-Rezeptors hemmt die negative regulatorische Rückkopplung von Angiotensin II auf die Reninsekretion, aber die daraus resultierende erhöhte Plasma-Renin-Aktivität und die zirkulierenden Angiotensin-II-Spiegel überwinden nicht die Wirkung von Candesartan auf den Blutdruck.
Hydrochlorothiazid ist ein Thiaziddiuretikum. Thiazide beeinflussen die renalen tubulären Mechanismen der Elektrolytreabsorption und erhöhen direkt die Ausscheidung von Natrium und Chlorid in etwa äquivalenten Mengen. Indirekt verringert die diuretische Wirkung von Hydrochlorothiazid das Plasmavolumen, was zu einem Anstieg der Plasma-Renin-Aktivität, einer Zunahme der Aldosteronsekretion, einem Anstieg des Kaliumverlusts im Urin und einer Abnahme des Serumkaliums führt. Die Renin-Aldosteron-Verbindung wird durch Angiotensin II vermittelt, sodass die gleichzeitige Gabe eines Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten tendenziell den mit diesen Diuretika verbundenen Kaliumverlust umkehrt.
Der Mechanismus der blutdrucksenkenden Wirkung von Thiaziden ist unbekannt.
Pharmakokinetik
Allgemein
Candesartan Cilexetil
Candesartan Cilexetil wird durch Esterhydrolyse während der Absorption aus dem Magen-Darm-Trakt schnell und vollständig zu Candesartan, einem selektiven AT, bioaktiviert1 Subtyp Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist. Candesartan wird hauptsächlich unverändert über Urin und Kot (über die Galle) ausgeschieden. Es unterliegt einem geringfügigen hepatischen Metabolismus durch O-Deethylierung zu einem inaktiven Metaboliten. Die Eliminationshalbwertszeit von Candesartan beträgt etwa 9 Stunden. Nach einmaliger und wiederholter Verabreichung ist die Pharmakokinetik von Candesartan bei oralen Dosen von bis zu 32 mg Candesartancilexetil linear. Candesartan und sein inaktiver Metabolit reichern sich bei wiederholter einmal täglicher Gabe nicht im Serum an.
Nach der Verabreichung von Candesartancilexetil wurde die absolute Bioverfügbarkeit von Candesartan auf 15 % geschätzt. Nach Einnahme der Tablette beträgt die maximale Serumkonzentration (Cmax) wird nach 3 bis 4 Stunden erreicht. Lebensmittel mit einem hohen Fettgehalt haben keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Candesartan nach der Verabreichung von Candesartancilexetil.
Hydrochlorothiazid
Wenn die Plasmaspiegel mindestens 24 Stunden lang überwacht wurden, wurde beobachtet, dass die Plasmahalbwertszeit zwischen 5,6 und 14,8 Stunden schwankt.
Stoffwechsel und Ausscheidung
Candesartan Cilexetil
Die gesamte Plasmaclearance von Candesartan beträgt 0,37 ml/min/kg, mit einer renalen Clearance von 0,19 ml/min/kg. Bei oraler Verabreichung von Candesartan werden etwa 26 % der Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Nach einer oralen Dosis von 14Bei C-markiertem Candesartancilexetil werden etwa 33 % der Radioaktivität im Urin und etwa 67 % im Stuhl wiedergefunden. Nach einer intravenösen Dosis von 14Bei C-markiertem Candesartan werden etwa 59 % der Radioaktivität im Urin und etwa 36 % im Stuhl wiedergefunden. Die Ausscheidung über die Galle trägt zur Ausscheidung von Candesartan bei.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid wird nicht metabolisiert, sondern schnell über die Niere ausgeschieden. Mindestens 61 % der oralen Dosis werden innerhalb von 24 Stunden unverändert ausgeschieden.
Verteilung
Candesartan Cilexetil
Das Verteilungsvolumen von Candesartan beträgt 0,13 l/kg. Candesartan ist stark an Plasmaproteine gebunden (>99 %) und dringt nicht in die roten Blutkörperchen ein. Die Proteinbindung ist bei Candesartan-Plasmakonzentrationen konstant, die deutlich über dem Bereich liegen, der mit den empfohlenen Dosen erreicht wird. Bei Ratten wurde gezeigt, dass Candesartan die Blut-Hirn-Schranke nur schlecht oder gar nicht passiert. Bei Ratten wurde außerdem nachgewiesen, dass Candesartan die Plazentaschranke passiert und sich im Fötus verteilt.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid passiert die Plazenta, jedoch nicht die Blut-Hirn-Schranke und wird in die Muttermilch ausgeschieden.
Besondere Populationen
Pädiatrie
Die Pharmakokinetik von Candesartan Cilexetil wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht.
Geriatrie
Die Pharmakokinetik von Candesartan wurde bei älteren Menschen (≥ 65 Jahre) untersucht. Die Plasmakonzentration von Candesartan war bei älteren Menschen höher (Cmax war etwa 50 % höher und die AUC war etwa 80 % höher als bei jüngeren Probanden, denen die gleiche Dosis verabreicht wurde. Die Pharmakokinetik von Candesartan war bei älteren Menschen linear und Candesartan und sein inaktiver Metabolit reichern sich bei wiederholter, einmal täglicher Verabreichung nicht im Serum dieser Probanden an. Es ist keine anfängliche Dosisanpassung erforderlich (siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG).
Geschlecht
Es gibt keinen Unterschied in der Pharmakokinetik von Candesartan zwischen männlichen und weiblichen Probanden.
Niereninsuffizienz
Bei hypertensiven Patienten mit Niereninsuffizienz waren die Serumkonzentrationen von Candesartan erhöht. Nach wiederholter Gabe stiegen AUC und Cmax waren bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min/1,73 m) etwa doppelt so hoch2) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die Pharmakokinetik von Candesartan bei Bluthochdruckpatienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen, ähnelt der Pharmakokinetik von Bluthochdruckpatienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung. Candesartan kann nicht durch Hämodialyse entfernt werden.
Thiaziddiuretika werden über die Niere ausgeschieden, mit einer terminalen Halbwertszeit von 5–15 Stunden. In einer Studie an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (mittlere Kreatinin-Clearance von 19 ml/min) wurde die Halbwertszeit der Hydrochlorothiazid-Elimination auf 21 Stunden verlängert (siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG).
Sicherheit und Wirksamkeit von Candesartan Cilexetil und Hydrochlorothiazid-Tabletten bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCL ≤ 30 ml/min) wurden nicht nachgewiesen. Bei Patienten mit leichter (CrCL 60–90 ml/min) oder mäßiger (CrCL 30–60 ml/min) Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Leberinsuffizienz
Die Pharmakokinetik von Candesartan wurde bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A) oder mittelschwerer (Child-Pugh B) Leberfunktionsstörung mit entsprechenden gesunden Freiwilligen nach einer Einzeldosis von 16 mg Candesartan Cilexetil verglichen. Die AUC von Candesartan war bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 30 % bzw. 145 % erhöht. Das Cmax für Candesartan um 56 % bzw. 73 % erhöht. Die Pharmakokinetik von Candesartan bei schwerer Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung werden Candesartan-Cilexetil- und Hydrochlorothiazid-Tabletten zu Beginn nicht empfohlen, da die geeignete Anfangsdosis, 8 mg, nicht verabreicht werden kann (siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG).
Überwachen Sie Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder fortschreitender Lebererkrankung, da geringfügige Veränderungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts ein Leberkoma auslösen können.
Pharmakodynamik
Candesartan Cilexetil
Candesartan hemmt dosisabhängig die blutdrucksenkende Wirkung einer Angiotensin-II-Infusion. Nach einwöchiger einmal täglicher Gabe von 8 mg Candesartan Cilexetil war die blutdrucksenkende Wirkung in der Spitze um etwa 90 % gehemmt, wobei die Hemmung zu etwa 50 % 24 Stunden lang anhielt.
Die Plasmakonzentrationen von Angiotensin I und Angiotensin II sowie die Plasma-Renin-Aktivität (PRA) stiegen dosisabhängig nach einmaliger und wiederholter Verabreichung von Candesartan Cilexetil an gesunde Probanden und hypertensive Patienten. Die ACE-Aktivität veränderte sich bei gesunden Probanden nach wiederholter Verabreichung von Candesartan Cilexetil nicht. Die einmal tägliche Verabreichung von bis zu 16 mg Candesartan Cilexetil an gesunde Probanden hatte keinen Einfluss auf die Plasma-Aldosteronkonzentrationen, jedoch wurde eine Abnahme der Plasmakonzentration von Aldosteron beobachtet, wenn 32 mg Candesartan Cilexetil an hypertensive Patienten verabreicht wurden. Trotz der Wirkung von Candesartan Cilexetil auf die Aldosteronsekretion wurde nur eine sehr geringe Wirkung auf das Serumkalium beobachtet.
In Mehrfachdosisstudien mit Bluthochdruckpatienten gab es keine klinisch signifikanten Veränderungen der Stoffwechselfunktion, einschließlich der Serumspiegel von Gesamtcholesterin, Triglyceriden, Glukose oder Harnsäure. In einer 12-wöchigen Studie mit 161 Patienten mit nicht insulinabhängigem Diabetes mellitus (Typ 2) und Bluthochdruck kam es zu keiner Veränderung des HbA-Spiegels1c.
Hydrochlorothiazid
Nach oraler Verabreichung von Hydrochlorothiazid beginnt die Diurese innerhalb von 2 Stunden, erreicht ihren Höhepunkt nach etwa 4 Stunden und dauert etwa 6 bis 12 Stunden.
Klinische Versuche
Candesartan Cilexetil und Hydrochlorothiazid
Von 12 kontrollierten klinischen Studien mit 4588 Patienten waren 5 doppelblind, placebokontrolliert und untersuchten die blutdrucksenkenden Wirkungen einzelner Wirkstoffe im Vergleich zur Kombination. In diese 5 Studien mit einer Dauer von 8 bis 12 Wochen wurden 3037 hypertensive Patienten randomisiert. Die Dosen lagen zwischen 2 und 32 mg Candesartancilexetil und zwischen 6,25 und 25 mg Hydrochlorothiazid, einmal täglich in verschiedenen Kombinationen verabreicht.
Die Kombination von Candesartan Cilexetil und Hydrochlorothiazid führte bei Dosen von 16 mg/12,5 mg und 32 mg/12,5 mg zu einer placebobereinigten Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks im Sitzen um 14–18/8–11 mm Hg. Die Kombination von Candesartan Cilexetil und Hydrochlorothiazid 32 mg/25 mg führte zu einer placebobereinigten Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks im Sitzen um 16–19/9–11 mm Hg. Das Placebo-korrigierte Tal-zu-Spitzen-Verhältnis wurde in einer Studie mit Candesartan Cilexetil und Hydrochlorothiazid 32 mg/12,5 mg ermittelt und betrug 88 %.
Der größte Teil der blutdrucksenkenden Wirkung der Kombination aus Candesartan Cilexetil und Hydrochlorothiazid zeigte sich nach 1 bis 2 Wochen, wobei die volle Wirkung innerhalb von 4 Wochen beobachtet wurde. In Langzeitstudien von bis zu einem Jahr blieb die blutdrucksenkende Wirkung der Kombination erhalten. Die blutdrucksenkende Wirkung war unabhängig von Alter oder Geschlecht ähnlich und die Gesamtreaktion auf die Kombination war bei schwarzen und nichtschwarzen Patienten ähnlich. In kontrollierten Studien wurden unter Kombinationstherapie keine nennenswerten Veränderungen der Herzfrequenz beobachtet.
Indikationen und Verwendung für Candesartan- und Hydrochlorothiazid-Tabletten
Candesartan Cilexetil und Hydrochlorothiazid-Tabletten sind zur Behandlung von Bluthochdruck zur Senkung des Blutdrucks indiziert. Eine Senkung des Blutdrucks verringert das Risiko tödlicher und nicht tödlicher kardiovaskulärer Ereignisse, vor allem Schlaganfälle und Myokardinfarkte. Diese Vorteile wurden in kontrollierten Studien mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln aus einer Vielzahl pharmakologischer Klassen beobachtet, einschließlich der Klasse, zu der dieses Arzneimittel hauptsächlich gehört. Es gibt keine kontrollierten Studien, die eine Risikominderung durch Candesartan Cilexetil und Hydrochlorothiazid-Tabletten belegen.
Die Kontrolle von Bluthochdruck sollte Teil eines umfassenden kardiovaskulären Risikomanagements sein, einschließlich gegebenenfalls Lipidkontrolle, Diabetes-Management, antithrombotischer Therapie, Raucherentwöhnung, Bewegung und begrenzter Natriumaufnahme. Viele Patienten benötigen mehr als ein Medikament, um ihre Blutdruckziele zu erreichen. Spezifische Ratschläge zu Zielen und Management finden Sie in veröffentlichten Richtlinien, beispielsweise denen des Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC) des National High Blood Pressure Education Program.
Zahlreiche blutdrucksenkende Arzneimittel aus verschiedenen pharmakologischen Klassen und mit unterschiedlichen Wirkmechanismen haben in randomisierten kontrollierten Studien gezeigt, dass sie die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität reduzieren, und es kann gefolgert werden, dass es sich um eine Senkung des Blutdrucks und nicht um eine andere pharmakologische Eigenschaft handelt die Medikamente, die maßgeblich für diese Vorteile verantwortlich sind. Der größte und beständigste kardiovaskuläre Ergebnisvorteil war eine Verringerung des Schlaganfallrisikos, aber auch regelmäßig wurde eine Verringerung des Myokardinfarkts und der kardiovaskulären Mortalität beobachtet.
Ein erhöhter systolischer oder diastolischer Druck führt zu einem erhöhten kardiovaskulären Risiko, und der absolute Risikoanstieg pro mmHg ist bei höheren Blutdruckwerten größer, sodass selbst geringfügige Reduzierungen schwerer Hypertonie erhebliche Vorteile bringen können. Die relative Risikoreduktion durch Blutdrucksenkung ist bei Populationen mit unterschiedlichem absoluten Risiko ähnlich, sodass der absolute Nutzen bei Patienten größer ist, die unabhängig von ihrer Hypertonie einem höheren Risiko ausgesetzt sind (z. B. Patienten mit Diabetes oder Hyperlipidämie), und bei solchen Patienten wäre dies zu erwarten um von einer aggressiveren Behandlung zu einem niedrigeren Blutdruckziel zu profitieren.
Einige blutdrucksenkende Medikamente haben bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe geringere Auswirkungen auf den Blutdruck (als Monotherapie), und viele blutdrucksenkende Medikamente haben zusätzliche zugelassene Indikationen und Wirkungen (z. B. bei Angina pectoris, Herzinsuffizienz oder diabetischer Nierenerkrankung). Diese Überlegungen können bei der Auswahl der Therapie hilfreich sein.
Diese feste Dosiskombination ist nicht für die Ersttherapie indiziert (siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG).
Kontraindikationen
Candesartan Cilexetil und Hydrochlorothiazid-Tabletten sind bei Patienten kontraindiziert, die überempfindlich gegen Candesartan, Hydrochlorothiazid oder andere von Sulfonamiden abgeleitete Arzneimittel sind.
Bei Patienten mit Diabetes darf Aliskiren nicht zusammen mit Candesartan Cilexetil und Hydrochlorothiazid-Tabletten angewendet werden (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Arzneimittelwechselwirkungen).
Candesartan Cilexetil und Hydrochlorothiazid-Tabletten sind bei Patienten mit Anurie kontraindiziert.
Warnungen
Fetale Toxizität
Die Einnahme von Arzneimitteln, die auf das Renin-Angiotensin-System wirken, während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters verringert die Nierenfunktion des Fötus und erhöht die Morbidität und den Tod von Föten und Neugeborenen. Ein daraus resultierendes Oligohydramnion kann mit fetaler Lungenhypoplasie und Skelettdeformationen einhergehen. Mögliche Nebenwirkungen bei Neugeborenen sind Schädelhypoplasie, Anurie, Hypotonie, Nierenversagen und Tod. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, brechen Sie die Behandlung mit Candesartan Cilexetil und Hydrochlorothiazid so schnell wie möglich ab. Diese unerwünschten Folgen sind normalerweise mit der Einnahme dieser Medikamente im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester verbunden. In den meisten epidemiologischen Studien, in denen fetale Anomalien nach blutdrucksenkender Anwendung im ersten Trimester untersucht wurden, wurde keine Unterscheidung zwischen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, und anderen blutdrucksenkenden Mitteln getroffen. Eine angemessene Behandlung der mütterlichen Hypertonie während der Schwangerschaft ist wichtig, um die Ergebnisse für Mutter und Fötus zu optimieren.
In dem ungewöhnlichen Fall, dass es für einen bestimmten Patienten keine geeignete Alternative zur Therapie mit Arzneimitteln gibt, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, informieren Sie die Mutter über das potenzielle Risiko für den Fötus. Führen Sie serielle Ultraschalluntersuchungen durch, um die intraamniotische Umgebung zu beurteilen. Wenn ein Oligohydramnion beobachtet wird, brechen Sie die Behandlung mit Candesartan Cilexetil und Hydrochlorothiazid ab, es sei denn, dies wird als lebensrettend für die Mutter angesehen. Abhängig von der Schwangerschaftswoche kann eine fetale Untersuchung angebracht sein. Patienten und Ärzte sollten sich jedoch darüber im Klaren sein, dass ein Oligohydramnion möglicherweise erst auftritt, nachdem der Fötus eine irreversible Schädigung erlitten hat. Beobachten Sie Säuglinge, die in der Gebärmutter bereits Candesartan Cilexetil und Hydrochlorothiazid-Tabletten ausgesetzt waren, genau auf Hypotonie, Oligurie und Hyperkaliämie (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Anwendung bei Kindern).
Es gab keine Hinweise auf Teratogenität oder andere nachteilige Auswirkungen auf die embryofetale Entwicklung, wenn trächtige Mäuse, Ratten oder Kaninchen oral mit Candesartan Cilexetil allein oder in Kombination mit Hydrochlorothiazid behandelt wurden. Bei Mäusen betrug die Höchstdosis von Candesartan Cilexetil 1000 mg/kg/Tag (etwa das 150-fache der maximal empfohlenen Tagesdosis für den Menschen). [MRHD]1). Bei Ratten betrug die maximale Dosis von Candesartan Cilexetil 100 mg/kg/Tag (etwa das 31-fache der MRHD).1). Bei Kaninchen betrug die maximale Dosis von Candesartan Cilexetil 1 mg/kg/Tag (eine für das Muttertier toxische Dosis, die etwa der Hälfte der MRHD entspricht).1). In jeder dieser Studien wurde Hydrochlorothiazid in der gleichen Dosierung getestet (10 mg/kg/Tag, etwa das 4-, 8- und 15-fache der MRHD).1 bei Mäusen, Ratten bzw. Kaninchen). In Studien, in denen der trächtigen Ratte oder Maus allein Hydrochlorothiazid in Dosen von bis zu 1000 bzw. 3000 mg/kg/Tag verabreicht wurde, gab es keine Hinweise auf eine Schädigung des Fötus oder Embryos von Ratte oder Maus.
Thiazide passieren die Plazentaschranke und erscheinen im Nabelschnurblut. Es besteht das Risiko einer fetalen oder neonatalen Gelbsucht, einer Thrombozytopenie und möglicherweise anderer Nebenwirkungen, die bei Erwachsenen aufgetreten sind.
1 Dosierungsvergleich auf Basis der Körperoberfläche. Als MRHD werden 32 mg für Candesartan Cilexetil und 12,5 mg für Hydrochlorothiazid angenommen.
Hypotonie
Candesartan Cilexetil und Hydrochlorothiazid-Tabletten können eine symptomatische Hypotonie verursachen. Eine symptomatische Hypotonie tritt am wahrscheinlichsten bei Patienten auf, bei denen infolge einer längeren Diuretikatherapie, Salzrestriktion in der Nahrung, Dialyse, Durchfall oder Erbrechen ein Volumen- und/oder Salzmangel vorliegt. Bei Patienten mit symptomatischer Hypotonie kann eine vorübergehende Reduzierung der Dosis von Candesartan Cilexetil und Hydrochlorothiazid-Tabletten oder eine Volumenauffüllung erforderlich sein. Der Volumen- und/oder Salzmangel sollte vor Beginn der Therapie mit Candesartan-Cilexetil- und Hydrochlorothiazid-Tabletten korrigiert werden.
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz können Candesartan Cilexetil und Hydrochlorothiazid-Tabletten eine übermäßige Hypotonie verursachen, die zu Oligurie, Azotämie und (selten) zu akutem Nierenversagen und Tod führen kann (siehe WARNHINWEISE, Eingeschränkte Nierenfunktion). Bei solchen Patienten sollte die Therapie mit Candesartan Cilexetil und Hydrochlorothiazid-Tabletten unter strenger ärztlicher Aufsicht begonnen werden; Sie sollten in den ersten beiden Behandlungswochen und bei jeder Erhöhung der Dosis von Candesartan oder Diuretikum genau befolgt werden.
Beeinträchtigte Nierenfunktion
Überwachen Sie die Nierenfunktion regelmäßig bei Patienten, die mit Candesartan Cilexetil und Hydrochlorothiazid-Tabletten behandelt werden. Veränderungen der Nierenfunktion, einschließlich akutem Nierenversagen, können durch Medikamente, die das Renin-Angiotensin-System hemmen, und durch Diuretika verursacht werden. Bei Patienten, deren Nierenfunktion teilweise von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Systems abhängt (z. B. Patienten mit Nierenarterienstenose, chronischer Nierenerkrankung, schwerer Herzinsuffizienz oder Volumenmangel), besteht möglicherweise ein besonderes Risiko für die Entwicklung von Oligurie, progressiver Azotämie, oder akutes Nierenversagen unter Candesartan Cilexetil und Hydrochlorothiazid-Tabletten. Bei Patienten, bei denen es unter Candesartan Cilexetil und Hydrochlorothiazid-Tabletten zu einer klinisch signifikanten Verschlechterung der Nierenfunktion kommt, sollten Sie erwägen, die Therapie auszusetzen oder abzubrechen.
Kaliumanomalien
Medikamente, die das Renin-Angiotensin-System hemmen, können eine Hyperkaliämie verursachen. Hydrochlorothiazid kann Hypokaliämie und Hyponatriämie verursachen. Eine Hypomagnesiämie kann zu einer Hypokaliämie führen, die trotz Kaliummangel schwer zu behandeln scheint. Überwachen Sie regelmäßig die Serumelektrolyte.
In klinischen Studien mit verschiedenen Dosen von Candesartan Cilexetil und Hydrochlorothiazid betrug die Häufigkeit hypertensiver Patienten, die eine Hypokaliämie entwickelten (Serumkalium <3,5 mÄq/l), 2,5 % gegenüber 2,1 % unter Placebo; die Inzidenz einer Hyperkaliämie (Serumkalium > 5,7 mÄq/l) betrug 0,4 % gegenüber 1,0 % unter Placebo. Bei keinem Patienten, der Candesartan Cilexetil und Hydrochlorothiazid-Tabletten 16 mg/12,5 mg oder 32 mg/12,5 mg erhielt, wurde die Behandlung aufgrund eines Anstiegs oder Abfalls des Serumkaliums abgebrochen.
Akute Myopie und sekundäres Winkelblockglaukom
Hydrochlorothiazid, ein Sulfonamid, kann eine idiosynkratische Reaktion hervorrufen, die zu akuter vorübergehender Myopie und akutem Engwinkelglaukom führt. Zu den Symptomen gehören ein akutes Einsetzen einer verminderten Sehschärfe oder Augenschmerzen und sie treten typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Beginn der Medikamenteneinnahme auf. Ein unbehandeltes akutes Engwinkelglaukom kann zu einem dauerhaften Sehverlust führen. Die primäre Behandlung besteht darin, Hydrochlorothiazid so schnell wie möglich abzusetzen. Wenn der Augeninnendruck weiterhin unkontrolliert bleibt, müssen möglicherweise sofortige medizinische oder chirurgische Behandlungen in Betracht gezogen werden. Risikofaktoren für die Entwicklung eines akuten Engwinkelglaukoms können eine Sulfonamid- oder Penicillinallergie in der Vorgeschichte sein.
Überempfindlichkeitsreaktion
Überempfindlichkeitsreaktionen auf Hydrochlorothiazid können bei Patienten mit oder ohne Allergie oder Asthma bronchiale in der Vorgeschichte auftreten, sind jedoch bei Patienten mit einer solchen Vorgeschichte wahrscheinlicher.
Vorsichtsmaßnahmen
Stoffwechselstörungen
Hydrochlorothiazid kann die Glukosetoleranz verändern und den Cholesterin- und Triglyceridspiegel im Serum erhöhen.
Hydrochlorothiazid kann den Serumharnsäurespiegel aufgrund einer verringerten Harnsäureclearance erhöhen und bei anfälligen Patienten eine Hyperurikämie verursachen oder verschlimmern und Gicht auslösen.
Thiazide verringern die Kalziumausscheidung im Urin und können zu einer Erhöhung des Serumkalziums führen. Vermeiden Sie die Anwendung von Candesartan-Cilexetil- und Hydrochlorothiazid-Tabletten bei Patienten mit Hyperkalzämie.
Systemischer Lupus erythematodes
Es wurde berichtet, dass Thiaziddiuretika eine Verschlimmerung oder Aktivierung von systemischem Lupus erythematodes verursachen.
Informationen für Patienten
Schwangerschaft
Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten über die Folgen einer Exposition gegenüber Candesartancilexetil und Hydrochlorothiazid-Tabletten während der Schwangerschaft aufgeklärt werden. Besprechen Sie die Behandlungsmöglichkeiten mit Frauen, die eine Schwangerschaft planen. Patientinnen sollten gebeten werden, Schwangerschaften so bald wie möglich ihrem Arzt zu melden.
Symptomatische Hypotonie
Informieren Sie Patienten, die Candesartan-Cilexetil- und Hydrochlorothiazid-Tabletten erhalten, darüber, dass insbesondere in den ersten Tagen der Therapie Benommenheit auftreten kann und dass dies dem verschreibenden Arzt gemeldet werden sollte. Sagen Sie den Patienten, dass sie bei Auftreten einer Synkope Candesartan Cilexetil und Hydrochlorothiazid-Tabletten absetzen sollen, bis der Arzt konsultiert wurde.
Informieren Sie alle Patienten darüber, dass unzureichende Flüssigkeitsaufnahme, übermäßiges Schwitzen, Durchfall oder Erbrechen zu einem übermäßigen Blutdruckabfall mit den gleichen Folgen wie Benommenheit und möglicher Synkope führen können.
Hyperkaliämie
Sagen Sie Patienten, die Candesartan Cilexetil und Hydrochlorothiazid-Tabletten erhalten, ohne Rücksprache mit dem verschreibenden Arzt, keine Kaliumpräparate, kaliumhaltige Salzersatzstoffe oder andere Arzneimittel zu verwenden, die den Kaliumspiegel im Serum erhöhen können.
Nicht-melanozytärer Hautkrebs
Weisen Sie Patienten, die Hydrochlorothiazid einnehmen, an, ihre Haut vor der Sonne zu schützen und sich regelmäßig einem Hautkrebs-Screening zu unterziehen.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Da Candesartan nicht wesentlich durch das Cytochrom-P450-System metabolisiert wird und in therapeutischen Konzentrationen keine Auswirkungen auf P450-Enzyme hat, sind Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die diese Enzyme hemmen oder von ihnen metabolisiert werden, nicht zu erwarten.
Gemeinsame Wechselwirkungen zwischen Candesartan Cilexetil und Hydrochlorothiazid
Nichtsteroidale entzündungshemmende Mittel, einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2-Hemmer (COX-2-Hemmer)
Bei älteren Patienten, Patienten mit Volumenmangel (einschließlich Patienten unter Diuretikatherapie) oder Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann die gleichzeitige Anwendung von NSAIDs, einschließlich selektiver COX-2-Hemmer, mit Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, einschließlich Candesartan, zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen Nierenfunktion, einschließlich möglichem akutem Nierenversagen. Diese Effekte sind normalerweise reversibel. Überwachen Sie die Nierenfunktion regelmäßig bei Patienten, die eine Candesartan- und NSAID-Therapie erhalten.
Die blutdrucksenkende Wirkung von Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, einschließlich Candesartan, kann durch NSAIDs, einschließlich selektiver COX-2-Hemmer, abgeschwächt werden.
Lithium
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Lithium mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Hydrochlorothiazid wurde über einen Anstieg der Lithiumkonzentration im Serum und eine Lithiumtoxizität berichtet. Überwachen Sie den Lithiumspiegel im Serum bei gleichzeitiger Anwendung.
Wechselwirkungen mit Candesartan Cilexetil
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Systems (RAS)
Eine doppelte Blockade des RAS mit Angiotensin-Rezeptor-Blockern, ACE-Hemmern oder Aliskiren ist im Vergleich zur Monotherapie mit einem erhöhten Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und Veränderungen der Nierenfunktion (einschließlich akutem Nierenversagen) verbunden. Überwachen Sie den Blutdruck, die Nierenfunktion und die Elektrolyte bei Patienten, die Candesartan Cilexetil und Hydrochlorothiazid-Tabletten sowie andere Arzneimittel, die das RAS beeinflussen, einnehmen, genau.
Die gleichzeitige Anwendung von Candesartan Cilexetil und Hydrochlorothiazid-Tabletten mit kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten, kaliumhaltigen Salzersatzmitteln oder anderen Arzneimitteln, die den Kaliumspiegel im Serum erhöhen, kann zu Hyperkaliämie führen. Überwachen Sie bei solchen Patienten den Serumkaliumspiegel.
Bei Patienten mit Diabetes darf Aliskiren nicht zusammen mit Candesartan Cilexetil und Hydrochlorothiazid-Tabletten angewendet werden. Vermeiden Sie die Anwendung von Aliskiren zusammen mit Candesartan Cilexetil und Hydrochlorothiazid-Tabletten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min) (siehe KONTRAINDIKATIONEN).
Wechselwirkungen mit Hydrochlorothiazid
Alkohol, Barbiturate oder Narkotika – Es kann zu einer Verstärkung der orthostatischen Hypotonie kommen.
Antidiabetika (orale Mittel und Insulin) − Eine Dosisanpassung des Antidiabetikums kann erforderlich sein.
Diazoxid – die hyperglykämische Wirkung von Diazoxid kann durch Thiazide verstärkt werden.
Ionenaustauscherharze – Einzeldosen von Cholestyramin- oder Colestipolharzen binden das Hydrochlorothiazid und reduzieren seine Absorption aus dem Magen-Darm-Trakt um bis zu 85 % bzw. 43 %. Staffeln Sie die Dosierung von Hydrochlorothiazid und Ionenaustauscherharzen so, dass Hydrochlorothiazid mindestens 4 Stunden vor oder 4–6 Stunden nach der Verabreichung der Harze verabreicht wird.
Skelettmuskelrelaxantien, nichtdepolarisierend (z. B. Tubocurarin) – Mögliche erhöhte Reaktion auf Muskelrelaxantien wie Curare-Derivate.
Digitalis – Eine durch Thiazide verursachte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie kann zu einer Digoxintoxizität führen.
Noradrenalin – Thiazide können die arterielle Reaktion auf Noradrenalin verringern, jedoch nicht in ausreichendem Maße, um die Wirksamkeit des blutdrucksenkenden Mittels für therapeutische Zwecke auszuschließen.
Steroide oder adrenokortikotropes Hormon – Bei gleichzeitiger Anwendung von Steroiden oder adrenokortikotropem Hormon (ACTH) kann es zu einer Hypokaliämie kommen.
Zytotoxische Produkte – Thiazide können die renale Ausscheidung zytotoxischer Arzneimittel (z. B. Cyclophosphamid, Methotrexat) verringern und deren myelosuppressive Wirkung verstärken.
Cyclosporin – Die gleichzeitige Behandlung mit Cyclosporin kann das Risiko einer Hyperurikämie und gichtähnlicher Komplikationen erhöhen.
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Es wurden keine Studien zur Karzinogenität mit der Kombination von Candesartan Cilexetil und Hydrochlorothiazid durchgeführt. Es gab keine Hinweise auf Karzinogenität, wenn Candesartan Cilexetil Mäusen und Ratten über einen Zeitraum von bis zu 104 Wochen in Dosen von bis zu 100 bzw. 1000 mg/kg/Tag oral verabreicht wurde. Ratten erhielten das Medikament über eine Magensonde, während Mäuse es über die Nahrung erhielten. Diese (maximal verträglichen) Dosen von Candesartan Cilexetil führten zu systemischen Candesartan-Expositionen (AUCs), die bei Mäusen etwa das Siebenfache und bei Ratten mehr als das 70-fache der Exposition beim Menschen bei der maximal empfohlenen täglichen menschlichen Dosis (32 mg) betrugen ). Zweijährige Fütterungsstudien an Mäusen und Ratten, die unter der Schirmherrschaft des National Toxicology Program (NTP) durchgeführt wurden, ergaben keine Hinweise auf ein krebserzeugendes Potenzial von Hydrochlorothiazid bei weiblichen Mäusen (bei Dosen von bis zu etwa 600 mg/kg/Tag) oder bei männlichen und weibliche Ratten (bei Dosen von bis zu etwa 100 mg/kg/Tag). Das NTP fand jedoch zweifelhafte Hinweise auf Hepatokarzinogenität bei männlichen Mäusen.
Candesartan Cilexetil oder Candesartan (der aktive Metabolit) in Kombination mit Hydrochlorothiazid wurden positiv getestet in vitro im Chromosomenaberrationstest der Lunge des Chinesischen Hamsters (CHL) und im Maus-Lymphom-Mutagenitätstest. Die Candesartan-Cilexetil/Hydrochlorothiazid-Kombination wurde negativ auf Mutagenität in Bakterien (Ames-Test), auf außerplanmäßige DNA-Synthese in Rattenleber, auf Chromosomenaberrationen im Knochenmark von Ratten und auf Mikrokerne im Knochenmark von Mäusen getestet.
Sowohl Candesartan als auch sein O-Deethyl-Metabolit wurden positiv auf Genotoxizität getestet in vitro CHL-Chromosomenaberrationstest. Keine der Verbindungen wurde im mikrobiellen Mutagenesetest von Ames oder im Test positiv getestet in vitro Maus-Lymphomzell-Assay. Candesartan (jedoch nicht sein O-Deethyl-Metabolit) wurde ebenfalls untersucht in vivo im Maus-Mikrokerntest und in vitro im Ovar-Genmutationstest des Chinesischen Hamsters (CHO), in beiden Fällen mit negativem Ergebnis. Candesartan Cilexetil wurde im Ames-Test bewertet in vitro Maus-Lymphomzell-Assay, der in vivo Ratten-Hepatozyten-Assay zur außerplanmäßigen DNA-Synthese und der in vivo Maus-Mikrokerntest, jeweils mit negativem Ergebnis. Candesartan Cilexetil wurde in den CHL-Chromosomenaberrations- oder CHO-Genmutationstests nicht bewertet.
Wenn Hydrochlorothiazid allein getestet wurde, wurden positive Ergebnisse erhalten in vitro in den CHO-Schwesterchromatidaustauschtests (Klastogenität) und Mauslymphomzelltests (Mutagenität) sowie in den Aspergillus nidulans Nicht-Disjunktionsassay. Hydrochlorothiazid war nicht genotoxisch in vitro im Ames-Test auf Punktmutationen und im CHO-Test auf Chromosomenaberrationen, oder in vivo in Tests unter Verwendung von Keimzellchromosomen von Mäusen, Knochenmarkchromosomen von chinesischen Hamstern und dem geschlechtsgebundenen rezessiven letalen Trait-Gen von Drosophila.
Mit der Kombination von Candesartan Cilexetil und Hydrochlorothiazid wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt. Fruchtbarkeit und Fortpflanzungsleistung wurden in Studien mit männlichen und weiblichen Ratten, denen orale Dosen von bis zu 300 mg Candesartan Cilexetil/kg/Tag verabreicht wurden (83-fache der maximalen menschlichen Tagesdosis von 32 mg, bezogen auf die Körperoberfläche), nicht beeinträchtigt. Hydrochlorothiazid hatte keine negativen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit von Mäusen und Ratten beiderlei Geschlechts in Studien, in denen diese Arten vor der Empfängnis und während der gesamten Trächtigkeit über ihre Nahrung Dosen von bis zu 100 bzw. 4 mg/kg ausgesetzt waren.
Stillende Mutter
Es ist nicht bekannt, ob Candesartan in die Muttermilch übergeht, es wurde jedoch gezeigt, dass Candesartan in der Rattenmilch vorhanden ist. Thiazide kommen in der Muttermilch vor. Aufgrund möglicher unerwünschter Wirkungen auf das gestillte Kind sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die Einnahme des Arzneimittels unterbrochen werden soll.
Pädiatrische Verwendung
Neugeborene mit einer Vorgeschichte einer in utero-Exposition gegenüber Candesartan Cilexetil und Hydrochlorothiazid-Tabletten:
Wenn Oligurie oder Hypotonie auftritt, richten Sie Ihre Aufmerksamkeit auf die Unterstützung des Blutdrucks und der Nierenperfusion. Um die Hypotonie umzukehren und/oder eine gestörte Nierenfunktion zu ersetzen, können Austauschtransfusionen oder eine Dialyse erforderlich sein.
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Candesartan Cilexetil und Hydrochlorothiazid
Candesartan Cilexetil und Hydrochlorothiazid-Tabletten wurden bei mehr als 2800 Patienten, die wegen Bluthochdruck behandelt wurden, auf ihre Sicherheit untersucht. Mehr als 750 dieser Patienten wurden mindestens sechs Monate lang untersucht und mehr als 500 Patienten wurden mindestens ein Jahr lang behandelt. Unerwünschte Erfahrungen waren im Allgemeinen milder und vorübergehender Natur und erforderten nur selten einen Abbruch der Therapie. Die Gesamtinzidenz unerwünschter Ereignisse, die unter Candesartan Cilexetil und Hydrochlorothiazid-Tabletten berichtet wurden, war vergleichbar mit der unter Placebo. Die Gesamthäufigkeit unerwünschter Erfahrungen hing nicht mit der Dosis, dem Alter, dem Geschlecht oder der Rasse zusammen.
In placebokontrollierten Studien, an denen 1089 Patienten mit verschiedenen Kombinationen von Candesartan Cilexetil (Dosen von 2–32 mg) und Hydrochlorothiazid (Dosen von 6,25–25 mg) und 592 mit Placebo behandelte Patienten teilnahmen, kam es zu unerwünschten Ereignissen, unabhängig davon, ob sie auf die Behandlung zurückzuführen waren oder nicht , die bei mehr als 2 % der mit Candesartan Cilexetil und Hydrochlorothiazid-Tabletten behandelten Patienten auftraten und bei Candesartan Cilexetil und Hydrochlorothiazid-Tabletten häufiger auftraten als bei Placebo: Störung des Atmungssystems: Infektion der oberen Atemwege (3,6 % vs. 3,0 %); Körper als Ganzes: Rückenschmerzen (3,3 % vs. 2,4 %); grippeähnliche Symptome (2,5 % vs. 1,9 %); Zentrales/peripheres Nervensystem: Schwindel (2,9 % vs. 1,2 %).
Post-Marketing-Erfahrung
Nach der Markteinführung von Candesartancilexetil wurde in sehr seltenen Fällen Folgendes berichtet:
Verdauungs: Abnormale Leberfunktion und Hepatitis.
Hämatologische: Neutropenie, Leukopenie und Agranulozytose.
Immunologisch: Angioödem
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Hyperkaliämie, Hyponatriämie.
Erkrankungen der Atemwege: Husten
Erkrankungen der Haut und Gliedmaßen: Pruritus, Hautausschlag und Urtikaria.
Bei Patienten, die Angiotensin-II-Rezeptorblocker erhielten, wurde in seltenen Fällen über Rhabdomyolyse berichtet.
Hydrochlorothiazid
Weitere unerwünschte Erfahrungen, die unabhängig von der Kausalität mit Hydrochlorothiazid berichtet wurden, sind nachstehend aufgeführt:
Magen-Darm: Pankreatitis, Gelbsucht (intrahepatischer cholestatischer Ikterus), Sialadenitis, Krämpfe, Verstopfung, Magenreizung, Anorexie
Hämatologische: aplastische Anämie, Agranulozytose, Leukopenie, hämolytische Anämie, Thrombozytopenie
Überempfindlichkeit: anaphylaktische Reaktionen, nekrotisierende Angiitis (Vaskulitis und kutane Vaskulitis), Atemnot einschließlich Pneumonitis und Lungenödem, Lichtempfindlichkeit, Urtikaria, Purpura
Bewegungsapparat: Muskelkrampf
Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Hydrochlorothiazid ist mit einem erhöhten Risiko für nicht-melanozytären Hautkrebs verbunden. In einer im Sentinel-System durchgeführten Studie bestand ein erhöhtes Risiko vor allem für Plattenepithelkarzinome (SCC) und bei weißen Patienten, die große kumulative Dosen einnahmen. Das erhöhte Risiko für SCC in der Gesamtbevölkerung betrug etwa 1 zusätzlicher Fall pro 16.000 Patienten pro Jahr, und bei weißen Patienten, die eine kumulative Dosis von ≥ 50.000 mg einnahmen, betrug die Risikoerhöhung etwa 1 zusätzlicher SCC-Fall pro 6.700 Patienten pro Jahr.
Haut: Erythema multiforme einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom, exfoliative Dermatitis einschließlich toxischer epidermaler Nekrolyse, Alopezie
Besondere Sinne: Vorübergehendes verschwommenes Sehen, Xanthopsie
Urogenital: Impotenz
Überdosierung
Candesartan Cilexetil und Hydrochlorothiazid
In akuten Toxizitätsstudien an Mäusen, Ratten und Hunden, denen orale Einzeldosen von bis zu 2000 mg/kg Candesartan Cilexetil verabreicht wurden, oder bei Ratten, denen orale Einzeldosen von bis zu 2000 mg/kg Candesartan Cilexetil in Kombination mit 1000 mg verabreicht wurden, wurde keine Letalität beobachtet /kg Hydrochlorothiazid. Bei Mäusen, denen einzelne orale Dosen des primären Metaboliten Candesartan verabreicht wurden, betrug die minimale tödliche Dosis mehr als 1000 mg/kg, aber weniger als 2000 mg/kg.
Zur Überdosierung von Candesartancilexetil beim Menschen liegen nur begrenzte Daten vor. Die wahrscheinlichsten Anzeichen einer Überdosierung mit Candesartan Cilexetil wären Hypotonie, Schwindel und Tachykardie; Bradykardie kann durch parasympathische (vagale) Stimulation auftreten. Sollte eine symptomatische Hypotonie auftreten, sollte eine unterstützende Behandlung eingeleitet werden. Bei Hydrochlorothiazid sind die am häufigsten beobachteten Anzeichen und Symptome solche, die durch Elektrolytmangel (Hypokaliämie, Hypochlorämie, Hyponatriämie) und Dehydrierung infolge übermäßiger Diurese verursacht werden. Wenn zusätzlich Digitalis verabreicht wurde, kann eine Hypokaliämie Herzrhythmusstörungen verstärken.
Candesartan kann nicht durch Hämodialyse entfernt werden. Der Grad, in dem Hydrochlorothiazid durch Hämodialyse entfernt wird, ist nicht bekannt.
Behandlung
Um aktuelle Informationen zur Behandlung einer Überdosierung zu erhalten, wenden Sie sich an Ihr regionales Giftinformationszentrum. Die Telefonnummern zertifizierter Giftnotrufzentralen sind im aufgeführt Physicians‘ Desk Reference (PDR). Berücksichtigen Sie bei der Behandlung einer Überdosierung die Möglichkeit mehrfacher Arzneimittelüberdosierungen, Arzneimittelwechselwirkungen und veränderter Pharmakokinetik bei Ihrem Patienten.
Dosierung und Anwendung von Candesartan- und Hydrochlorothiazid-Tabletten
Die übliche empfohlene Anfangsdosis von Candesartan Cilexetil beträgt 16 mg einmal täglich, wenn es als Monotherapie bei Patienten ohne Volumenmangel angewendet wird. Candesartan-Cilexetil-Tabletten können ein- oder zweimal täglich verabreicht werden, wobei die Gesamttagesdosis zwischen 8 mg und 32 mg liegt. Patienten, die eine weitere Blutdrucksenkung benötigen, sollten auf 32 mg titriert werden. Dosen über 32 mg scheinen keine stärkere blutdrucksenkende Wirkung zu haben.
Hydrochlorothiazid ist in Dosen von 12,5 bis 50 mg einmal täglich wirksam.
Anwendung bei eingeschränkter Nierenfunktion: Dosierungsempfehlungen für Candesartan-Cilexetil- und Hydrochlorothiazid-Tabletten bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 mg/min können nicht gegeben werden (siehe SPEZIELLE POPULATIONEN, Niereninsuffizienz).
Anwendung bei mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung: Candesartan Cilexetil und Hydrochlorothiazid-Tabletten werden zu Beginn nicht empfohlen, da die geeignete Anfangsdosis, 8 mg, nicht verabreicht werden kann (siehe SPEZIELLE BEVÖLKERUNGSBEREICHE, Leberinsuffizienz).
Ersatztherapie: Die Kombination kann die titrierten Komponenten ersetzen.
Dosistitration nach klinischem Effekt: Ein Patient, dessen Blutdruck mit 25 mg Hydrochlorothiazid einmal täglich nicht kontrolliert werden kann, kann mit einer zunehmenden Wirkung von Candesartan Cilexetil und Hydrochlorothiazid-Tabletten 16 mg/12,5 mg rechnen. Ein Patient, dessen Blutdruck mit 25 mg Hydrochlorothiazid kontrolliert wird, bei dem jedoch ein Abfall des Serumkaliums auftritt, kann von Candesartan Cilexetil und Hydrochlorothiazid-Tabletten 16 mg/12,5 mg mit denselben oder zunehmenden Blutdruckeffekten rechnen, und das Serumkalium kann sich verbessern.
Ein Patient, dessen Blutdruck mit 32 mg Candesartan Cilexetil-Tabletten nicht kontrolliert werden kann, kann mit zunehmenden Blutdruckeffekten durch Candesartan Cilexetil und Hydrochlorothiazid-Tabletten 32 mg/12,5 mg und dann 32 mg/25 mg rechnen. Die maximale blutdrucksenkende Wirkung jeder Dosis von Candesartan-Cilexetil- und Hydrochlorothiazid-Tabletten kann innerhalb von 4 Wochen nach Beginn dieser Dosis erwartet werden.
Candesartan-Cilexetil- und Hydrochlorothiazid-Tabletten können zusammen mit anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln verabreicht werden.
Candesartan-Cilexetil- und Hydrochlorothiazid-Tabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Wie werden Candesartan- und Hydrochlorothiazid-Tabletten geliefert?
Candesartan Cilexetil und Hydrochlorothiazid Tabletten USP, 16 mg/12,5 mg sind pfirsichfarbene, ovale, bikonvexe, nicht filmbeschichtete Tabletten mit beidseitiger Bruchkerbe und der Codierung ACS auf einer Seite. Sie werden in Flaschen mit 90 Tabletten geliefert (NDC 62559-660-90).
Candesartan Cilexetil und Hydrochlorothiazid Tabletten USP, 32 mg/12,5 mg sind gelbe, ovale, bikonvexe, nicht filmbeschichtete Tabletten mit beidseitiger Bruchkerbe und der Prägung ACJ auf einer Seite. Sie werden in Flaschen mit 90 Tabletten geliefert (NDC 62559-661-90).
Candesartan Cilexetil und Hydrochlorothiazid Tabletten USP, 32 mg/25 mg sind rosa, ovale, bikonvexe, nicht filmbeschichtete Tabletten mit beidseitiger Bruchkerbe und der Codierung ACD auf einer Seite. Sie werden in Flaschen mit 90 Tabletten geliefert (NDC 62559-662-90).
Lagerung:
Bei 20 bis 25 °C (68 bis 77 °F) lagern; Ausflüge erlaubt bei 15° bis 30°C (59° bis 86°F) [see USP Controlled Room Temperature]. Behälter dicht geschlossen halten.
Hergestellt unter der Lizenz von Takeda Pharmaceutical Company, Ltd.
Hergestellt von:
AstraZeneca AB, SE-151 85
Södertälje, Schweden
Vertrieben von:
ANI Pharmaceuticals, Inc.
Baudette, MN 56623
10118 Rev 05/20
HAUPTANZEIGEFELD – 16 mg/12,5 mg
NDC 62559-660-90
Candesartan Cilexetil und Hydrochlorothiazid Tabletten USP
16 mg/12,5 mg
Nur Rx
90 Tabletten
HAUPTANZEIGEFELD – 32 mg/12,5 mg
NDC 62559-661-90
Candesartan Cilexetil und Hydrochlorothiazid Tabletten USP
32 mg/12,5 mg
Nur Rx
90 Tabletten
HAUPTANZEIGEFELD – 32 mg/25 mg
NDC 62559-662-90
Candesartan Cilexetil und Hydrochlorothiazid Tabletten USP
32 mg/25 mg
Nur Rx
90 Tabletten
| CANDESARTAN CILEXETIL UND HYDROCHLOROTHIAZID Candesartan Cilexetil und Hydrochlorothiazid-Tablette |
||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||
| CANDESARTAN CILEXETIL UND HYDROCHLOROTHIAZID Candesartan Cilexetil und Hydrochlorothiazid-Tablette |
||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||
| CANDESARTAN CILEXETIL UND HYDROCHLOROTHIAZID Candesartan Cilexetil und Hydrochlorothiazid-Tablette |
||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||
| Etikettierer – ANI Pharmaceuticals, Inc. (145588013) |