Forscher der Mayo Clinic plädieren für eine umfassende TPMT-Genotypisierung über alle Vorfahren hinweg

Forscher der Mayo Clinic fanden heraus, dass eine Genvariante, die TPMT∗8 Allel, ist mit einem verringerten Metabolismus der Thiopurin-Arzneimittelklasse verbunden. TPMT∗8 kommt relativ häufig bei Personen afrikanischer oder afroamerikanischer Abstammung vor. Eine neuartige Studie in Das Journal of Molecular Diagnosticsveröffentlicht von Elsevier, beschreibt detailliert das Ziel der Forscher, pharmakogenomische Tests bereitzustellen, die klinisch verwendet werden können, um die Arzneimittelreaktion vorherzusagen, die für alle Patienten unabhängig von ihrem Herkunftshintergrund von Vorteil ist.

Thiopurine sind eine Klasse von Arzneimitteln, die zur Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen eingesetzt werden können, darunter Leukämie, entzündliche Darmerkrankungen und Autoimmunerkrankungen. TPMT ist ein Enzym, das bei der Metabolisierung von Thiopurin-Medikamenten wichtig ist und die Menge an aktiven Metaboliten begrenzt, was zur Toxizität beiträgt.

Varianten in der TPMT Gen kann zu einer verminderten Enzymaktivität führen. Um Thiopurin-Nebenwirkungen vorzubeugen, werden die Patienten daher vor Beginn der Behandlung auf genetische Varianten getestet, sodass die Dosierung entsprechend der Enzymaktivität angepasst werden kann. Derzeit empfehlen Richtlinien keine Tests für TPMT∗8 Variante, die bei Personen afrikanischer oder afroamerikanischer Abstammung häufig vorkommt (2,3 % geringe Allelhäufigkeit), da ihre Funktion als ungewiss gilt.“

Rosalie M. Sterner, Abteilung für Labormedizin und Pathologie, Mayo Clinic

Die Forscher kombinierten Daten aus zwei Tests: einer zur Messung der TPMT-Aktivität und der andere zur Genotypisierung. Sie verglichen die TPMT-Aktivität von Personen, die eine Kopie davon tragen TPMT∗8 Allel (und eine normale Kopie) an Personen, die als Zwischenmetabolisierer gelten (sie haben eine normale Kopie von TPMT und eine Kopie von TPMT ohne Funktion). Sie fanden heraus, dass Personen, die tragen TPMT∗8 metabolisierte das Chemotherapeutikum 6-Mercaptopurin langsamer zu 6-Methylmercapturpurin als normale Metabolisierer (zwei normale Kopien von TPMT), aber schneller als die Zwischenmetabolisierer.

Die Co-Leiterin Ann M. Moyer, MD, PhD, Abteilung für Labormedizin und Pathologie, Mayo Clinic in Rochester, erklärt: „Dies ist wichtig, da eine konkurrierende Reaktion 6-Mercaptopurin in die aktiven Metaboliten umwandelt, die für die Toxizität verantwortlich sind, und eine verringerte TPMT-Aktivität mit der Thiopurin-Toxizität verbunden ist. Darüber hinaus stellten wir fest, dass sich die TPMT-Aktivität in Bezug auf drei Substrate unterschied (6-Mercaptopurin). MP, 6-MPR und 6-TGR).

Der stellvertretende Studienleiter John L. Black, MD, Abteilung für Labormedizin und Pathologie, Mayo Clinic in Rochester, stellt fest: „Durch die Genotypisierung werden nur die Allele erkannt, auf die ein Test abzielt. Einige Labore, darunter auch unseres, gehen dazu über, Pharmakogene durch Next-Generation-Sequencing (NGS) zu sequenzieren, was den Nachweis aller Allele ermöglicht. Dies führt manchmal zu Ergebnissen, die nützlich sein können.“ Wenn das seltene Allel eine bekannte Funktion hat, ist dieser Ansatz bei der Bereitstellung von Diensten für Individuen aller Vorfahren überlegen, da Allele, einschließlich seltener Allele, häufig innerhalb von Vorfahrengruppen gebündelt sind. Die NGS-Sequenzierung reduziert den ethnozentrischen Ansatz, der auf der Tatsache beruht, dass die meisten Tests nur für die am häufigsten untersuchten Ahnengruppen konzipiert wurden.“

Das zeigt diese Studie TPMT∗8 Ist ein Allel mit reduzierter Funktion vorhanden, könnte dies zur Erkennung von Allelen mit reduzierter Funktion und zu einer genaueren und detaillierteren Vorhersage des Phänotyps führen. Dies würde jedoch weitere Studien erfordern, um die klinische Bedeutung (tolerierte Thiopurin-Dosis) von Allelen mit eingeschränkter Funktion zu verstehen, sie in klinische Dosierungsrichtlinien und in Empfehlungen zur Allelauswahl einzubeziehen. Diese Erkenntnisse haben das Potenzial, die klinische Praxis mitzugestalten.

Dr. Sterner kommt zu dem Schluss: „Die häufig getesteten TPMT-Varianten führen zu einem Protein ohne Aktivität. Daher wird es im nächsten Schritt wichtig sein, zu bestimmen, ob eine Dosisreduktion bei Personen mit Allelen mit reduzierter Funktion gerechtfertigt ist, allein oder in Kombination mit anderen Varianten.“

Quellen: