Neues Peptid -Antibiotika stoppt Bakterien durch Bindung, wo kein Medikament zuvor hat

Lariocidin trifft drogenresistente Bakterien, bei denen andere scheitern-indem sie das Ribosom an einem neuen Ort entführen, die Verteidigung umgehen und die Tür zu einer neuen Generation von Antibiotika öffnen.

Lariocidin, ein Lasso-förmiges Peptid mit vielversprechenden antibiotischen Eigenschaften. (Grafik: Dmitrii Travin und Yury Polikanov). Untersuchung: Ein breites Lasso-Peptid-Antibiotika-Antibiotika, das auf das bakterielle Ribosom abzielt

Forscher der McMaster University haben in Zusammenarbeit mit Forschern der University of Illinois in Chicago ein starkes Kandidat -Antibiotikum entdeckt, das eine breite Palette von Bakterien abtöten kann, einschließlich solcher, die gegen bestehende Antibiotika resistent sind. Sie haben die Ergebnisse in der Zeitschrift veröffentlicht Natur.

Hintergrund

Antibiotikaresistenz tritt auf, wenn sich Bakterien entwickeln und Resistenz gegen bestehende Antibiotika entwickeln. Es ist eine wichtige Krise der öffentlichen Gesundheit weltweit, die die Behandlung von bakteriellen Infektionen herausfordernd macht. Mehr als 4,5 Millionen Todesfälle traten aufgrund der Antibiotika -Resistenz im Jahr 2019 auf.

Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) hat gramnegative Bakterien als kritische Bedrohung bezeichnet, da sie die Antibiotikaresistenz entwickeln und verbreiten können, was es zu einer obersten Priorität macht, neue antibakterielle Medikamente zu entdecken.

Verschiedene von Mikroben produzierte Antibiotika auf Peptidbasis haben bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen eine hohe Wirksamkeit gezeigt. Die meisten dieser Antibiotika werden außerhalb des Ribosoms, der für die Proteinsynthese verantwortlichen Zellstruktur, durch spezialisierte Peptidsynthetasen produziert, die in den Genomen von Antibiotika-produzierenden Mikroben codiert sind.

Ribosomallisch synthetisierte und posttranslational modifizierte Peptide gewinnen als neuartige Klasse von Antibiotika schnell an Popularität. Die posttranslationalen Modifikationen setzen die dreidimensionale Form dieser Peptide, erleichtern ihre Wechselwirkungen mit den Zielproteinen und schützen sie vor Abbau durch zelluläre Peptidasen.

Lasso-Peptide sind biologisch aktive Moleküle mit einer ausgeprägten, strukturell eingeschränkten Knotenfalte, die zur Klasse von ribosomisch synthetisierten und posttranslational modifizierten Peptiden gehört. Lasso -Peptide wirken auf mehrere bakterielle Ziele; Es wurde jedoch keiner von ihnen als Targeting auf das bakterielle Ribosom identifiziert.

In diesem Natur Der Artikel, Professor Gerry Wright von der McMaster University und sein Team berichteten über die Identifizierung eines neuen Lasso-Peptids namens Lariocidin, das als Breitband-Antibiotikum fungiert, indem er auf das bakterielle Ribosom an einem einzigartigen Ort abzielt.

Wichtig ist, dass Lariocidin nicht nur die Proteinsynthese hemmt, indem sie die Translokation beeinträchtigt, sondern auch Translationsfehler (Fehlkodierung) induziert, was einen doppelten Wirkmechanismus ergibt.

Die Forscher stellen fest, dass Lariocidin drei wichtige Kriterien für ein Antibiotikum der nächsten Generation erfüllt: eine neuartige Struktur, eine neue Bindungsstelle und ein ausgeprägter Wirkmechanismus.

Lasso-förmiger Antibiotika, das von UIC-Ausweichdarstellungsmedikamentenresistenz mitwirkteSpielen

Die Studie

Die Forscher erstellten eine Sammlung von Umweltbakterienstämmen, indem sie sie ungefähr ein Jahr lang im Labor kultivierten. Eine solch langfristige Kultur ermöglichte das Wachstum der am langsamsten wachsenden Bakterien, die ansonsten übersehen wären.

Sie bildeten methanolische Extrakte einzelner bakterieller Kolonien her und testeten sie gegen ein multiresistentes Bakterium. Dies führte zur Identifizierung eines neuartigen Lasso -Peptids, Lariocidin, das durch eine Art von Bodenbakterium hergestellt wurde, die genannt wurde Paenibacillus.

Durch Durchführung einer Reihe biochemischer und struktureller Experimente fanden sie, dass Lariocidin durch Hemmung der ribosomalen Proteinsynthese eine breite Palette von Bakterien, einschließlich multiresistenter Stämme, abtöten kann.

Sie fanden auch, dass Lariocidin an eine einzigartige Stelle in der kleinen ribosomalen Untereinheit von Bakterien bindet, die sich deutlich von den Wirkungsstellen bestehender Antibiotika unterscheidet, die auf die kleine ribosomale Untereinheit abzielen. Diese einzigartige Bindungsstelle ermöglichte es Lariocidin, die Abwehrmechanismen zu umgehen, die sich Bakterien entwickelt haben, um anderen Medikamenten zu widerstehen.

Dieser ribosomale Bindungsmodus beruht hauptsächlich auf Wechselwirkungen mit dem RNA -Rückgrat und nicht auf den Nucleobasen, was es weniger anfällig für Resistenz ist, die durch Mutationen an der Bindungsstelle verursacht werden.

In laborisch angepassten bakteriellen Stämmen mit einem einzelnen ribosomalen RNA-Operon identifizierten die Forscher seltene spontane Mutationen in der 16S-rRNA, die die Suszeptibilität der Larizin reduzierten.

Das Team betonte, dass die Entwicklung von Antibiotika, die an zuvor ungenutzten ribosomalen Stellen wirken, eine Möglichkeit bieten, gemeinsame Resistenzmechanismen zu umgehen.

Wie von Forschern beobachtet, ermöglichte die einzigartige Struktur von Lariocidin es ihm, die Herausforderungen zu bewältigen, denen andere Antibiotika typischerweise bei der Ausrichtung des bakteriellen Ribosoms konfrontiert sind. Mechanistisch betreten Antibiotika zunächst durch Transporter in die Bakterienzelle, um die Proteinsynthese, insbesondere das Ribosom, zu hemmen. Bakterien können diese Transporter jedoch ändern oder entfernen, um den Eintritt von Antibiotika zu blockieren.

Die starke positive Ladung von Lariocidin ermöglichte es dagegen, die Bakterienzelle direkt durch die Membran einzutreten, ohne Transporter zu benötigen. Dieses spezifische Merkmal machte Lariocidin zu einem Breitband-Antibiotikum.

Da Lariocidin die Notwendigkeit spezifischer Transporter umgeht, kann es in eine Vielzahl von Bakterienspezies gelangen, wodurch die Wahrscheinlichkeit einer Resistenz reduziert wird, die sich durch Transportermechanismen entwickelt.

Verwenden eines Mausmodells von Acinetobacter baumannii In der Infektion zeigten Forscher, dass Lariocidin die Bakterienbelastung in verschiedenen Organen signifikant reduzieren kann. Sie fanden ferner fest, dass das Peptid eine geringe Neigung zur Erzeugung spontaner Resistenz aufweist und keine zytotoxischen Wirkungen auf menschliche Zellen hat.

Die antimikrobielle Aktivität war in nährstoffbegrenzten Medien, die die Wirtsumgebungen nachahmen, noch stärker, was auf ein verbessertes klinisches Potenzial im Vergleich zu Standard-Suszeptibilitätstests in reichen Medien hinwies.

Diese verstärkte Potenz war teilweise mit dem Vorhandensein von Bicarbonat verbunden, was das bakterielle Membranpotential erhöht und die Aufnahme des positiv geladenen Lariozidins fördert.

All diese Merkmale machten Lariocidin zu einem vielversprechenden Kandidaten für die Weiterentwicklung zu einem klinischen Antibiotikum zur Behandlung von schwerwiegenden bakteriellen Multire-resistenten Infektionen.

Die Studie identifizierte auch eine strukturell verwandte Isoform Lariocidin B (Lar-B), die eine zusätzliche Isopeptidbindung enthält, die eine Doppel-Lariat-Struktur bildet. Dies kann die Stabilität des Moleküls und die Markierungen Lar-B als Gründer einer vorgeschlagenen neuen Klasse (Klasse V) von Lasso-Peptiden verbessern.

Durch die Durchführung der bioinformatischen Analyse verfügbarer bakterieller Genome schlugen die Forscher vor, dass es andere ribosom-zielgerichtete Lasso-Peptide geben könnten, die noch in der Natur entdeckt werden müssen.

Sie identifizierten Dutzende von lariocidinähnlichen Biosynthese-Genclustern (BGCs) über mehrere bakterielle Phyla, einschließlich Actinomycetota, Bacilliota und Proteobakterien, was auf eine breite Evolutionsverteilung dieses antibiotischen Gerüsts hinweist.

Die Forscher beschreiben Lariocidin als erstes Mitglied einer zuvor nicht erkannten Familie von Lasso-Peptiden von Ribosom-Targeting, wobei das Potenzial für noch wirksamere Analoga entdeckt werden kann.

Die Forscher arbeiten nun daran, Strategien zur Veränderung des Lasso -Peptids zu entwickeln und in großen Mengen für die klinische Entwicklung zu produzieren.

Quellen: