Manipulieren eines Masterregulators verhindert das Tumorwachstum bei Mäusen

Ein Protein, das vor fast 40 Jahren für seine Fähigkeit identifiziert wurde, die Produktion von roten Blutkörperchen zu stimulieren, spielt eine überraschende und kritische Rolle bei der Dämpfung der Reaktion des Immunsystems auf Krebs.

Die Blockierung der Aktivität des Proteins verwandelt früher „kalte“ oder immunresistente Lebertumoren bei Mäusen in „heiße“ Tumoren, die mit Krebsbekämpfungsimmunzellen wimmeln. In Kombination mit einer Immuntherapie, die diese Immunzellen gegen den Krebs weiter aktiviert, führte die Behandlung in den meisten Mäusen zu einer vollständigen Regression vorhandener Lebertumoren. Behandelte Tiere lebten für die Dauer des Experiments. Im Gegensatz dazu überlebten Kontrolltiere nur wenige Wochen.

Dies ist ein grundlegender Durchbruch in unserem Verständnis dafür, wie das Immunsystem bei Krebs ausgeschaltet wird. Ich könnte mich über diese Entdeckung nicht mehr freuen, und ich hoffe, Behandlungen, die auf den von uns aufgedeckten Mechanismus abzielen, werden schnell zu menschlichen Versuchen voranschreiten. „

Edgar Engleman, MD, PhD, Professor für Pathologie und Medizin

Engleman ist der leitende Autor der Research, das am 24. April online in veröffentlicht wird Wissenschaft. Der Forschungswissenschaftler von Basic Life, David Kung-Chun Chiu, PhD, ist der Hauptautor der Studie.

Wahrscheinlich anwendbar auf viele Krebsarten

Obwohl die Arbeiten bei Mäusen abgeschlossen waren, gibt es starke Hinweise darauf, dass das Protein, Erythropoietin oder EPO, bei vielen Arten von Krebserkrankungen eine ähnliche Rolle spielt.

„Untersuchungen von vor mehr als einem Jahrzehnt haben gezeigt, dass die Angabe von EPO an Krebspatienten mit Anämie zur Stimulierung der Bildung von roten Blutkörperchen das Wachstum des Tumors beschleunigt“, sagte Engleman.

Die Verbindung war so bemerkenswert, dass 2007 die Food and Drug Administration ein Black -Box -Warnlabel für das Medikament benötigte, das vor ihrer Verwendung bei Menschen mit Krebsarten warnt. Die Forscher sahen auch eine klare Korrelation zwischen der Prognose der Patienten und den Spiegeln des natürlich vorkommenden EPO und seinem Rezeptor im Tumor.

„Diese alten Berichte zeigten deutlich, dass je mehr EPO oder Epor in Tumoren waren, desto schlechter waren die Patienten“, sagte Engleman. „Aber die Verbindung zwischen EPO und Krebsinmunität wurde bisher nie hergestellt. Tatsächlich dauerte es lange und viele Experimente, um uns davon zu überzeugen, dass EPO eine grundlegende Rolle bei der Blockierung der Immunantwort auf Krebs spielt, da EPO so gut als Wachstumsfaktor für rote Blutkörperchen festgelegt ist.“

Chiu entwickelte und untersuchte Genom -Bearbeitungstechniken, um mehrere Mausmodelle von Leberkrebs zu erstellen, um zu untersuchen, wie sich Lebertumoren entwickeln und auf die Behandlung reagieren. Jedes Modell rekapituliert spezifische Mutationen, Histologie und die Reaktion auf zugelassene Therapien, die bei Subtypen menschlicher Leberkrebserkrankungen gefunden wurden. Die Tumorbildung wurde entweder durch Injektion einer Kombination von DNA -codierten Proteinen induziert, die mit Leberkrebs in die Schwanzvene der Tiere assoziiert sind, oder durch Implantieren von Leberkrebszellen in die Leber der Tiere.

Die Forscher waren an der Auswirkung des Krebswachstums einer häufigen Immuntherapie interessiert, die auf ein Molekül namens PD-1 auf Immunzellen namens T-Zellen abzielte. Die Bindung an PD-1 blockiert die Fähigkeit von Krebszellen, die Aktivität von T-Zellen zu dämpfen. Anti-PD-1-Therapien, einschließlich eines, der kommerziell als Keytruda vermarktet wird, werden routinemäßig zur Behandlung vieler Arten von Krebserkrankungen des Menschen verwendet, darunter Melanom, Hodgkin-Lymphom und einige Arten von Lungenkrebs. In einigen Fällen haben sie die Patientenergebnisse verändert. Eine große Mehrheit der Tumoren, einschließlich der meisten Krebserkrankungen der Leber-, Bauchspeicheldrüse-, Dickdarm-, Brust- und Prostatakrebs, sind jedoch resistent gegen die Behandlung.

Die Forscher fanden heraus, dass einige Kombinationen von Mutationen, ähnlich wie bei menschlichen Leberkrebs, zu der Entwicklung von Lebertumoren führten, die vom Immunsystem weitgehend ignoriert wurden, wobei sie immun privilegiert oder kalt wurden. Diese Tumoren schrumpften nicht, als die Tiere mit Anti-PD-1 behandelt wurden, da im Tumor nur wenige T-Zellen vorhanden waren.

Im Gegensatz zu den kalten Tumoren führten andere Mutationen zu heißen oder „entzündeten“ Tumoren, die mit T -Zellen geschwächt wurden. Diese Tumoren waren stark empfindlich gegenüber einer Anti-PD1-Behandlung, die die T-Zellen ausführte, um den Krebs anzugreifen.

Unerwartet zeigten die kalten Tumoren im Vergleich zu heißen Tumoren erhöhte EPO -Spiegel. Dieser Anstieg wird wahrscheinlich durch die sauerstoffarme Mikroumgebung verursacht – eine Erkrankung, die als Hypoxie bezeichnet wird – bei kalten Tumoren vorherrscht. Hypoxie induziert die Produktion von Proteinen in Krebszellen, die wiederum die Produktion von EPO erhöhen, um mehr rote Blutkörperchen zu erzeugen, um den niedrigen Sauerstoffspiegel zu bekämpfen.

„Hypoxie in Tumoren wird seit Jahrzehnten untersucht“, sagte Engleman. „Es hat niemandem an jemandem, einschließlich mir, dass EPO in diesem Zusammenhang etwas anderes tun könnte, als als Wachstumsfaktor für rote Blutkörperchen zu dienen.“

Neugierig wandten sich die Forscher an vorhandene Datenbanken, um zu bestätigen, dass ein erhöhtes EPO -Werte mit dem schlechteren Überleben von Menschen mit Krebs der Leber, Niere, Brust, Dickdarm und Haut korreliert. Sie bastelten dann an der Fähigkeit der Tumorzellen, EPO zu machen, und waren überrascht, was in den Lebertumoren der Tiere geschah.

Sie fanden heraus, dass Mutationen, die zur Entwicklung von kalten Tumoren geführt hatten, stattdessen heiße Tumoren verursachten, wenn die Tumoren so modifiziert wurden, dass sie nicht in der Lage waren, EPO zu machen. Umgekehrt gediehen heiße Tumoren, die zuvor vom Immunsystem erfolgreich ausgerottet worden waren, als sie so konstruiert wurden, dass sie erhöhte EPO -Werte erzielen.

Weitere erschöpfende Untersuchungen zeigten, dass bei kalten Tumoren die Tumorzellen EPO herstellen und sezernieren, was an Rezeptoren auf der Oberfläche von Immunzellen bindet, die als Makrophagen bezeichnet werden. Die Makrophagen wechseln dann zu einer immunsuppressiven Rolle, scheuzen krebsmutierende T-Zellen weg und tampiert ihre Aktivität.

Die Bedeutung dieses epo-moderierten Übersprechens zwischen Tumorzellen und Makrophagen zeigte deutlich, wann die Forscher den kombinatorischen Effekt untersuchten, den EPO-Signalweg und den Anti-PD-1-Weg gleichzeitig zu blockieren.

In diesen Experimenten lebten keine Mäuse mit kalten Lebertumoren, die mit der Kontrolle oder mit Anti-PD-1 behandelt wurden, mehr als acht Wochen nach der Tumorinduktion. Im Gegensatz dazu waren 40% der Mäuse mit Makrophagen nicht in der Lage, den EPO -Rezeptor nach der Beendigung des Experiments 18 Wochen nach der Tumorinduktion zu leben. Wenn Mäuse, denen der EPO-Rezeptor fehlte, eine Anti-PD-1-Behandlung verabreicht wurde, lebten alle Tiere für die Dauer des Experiments.

„Es ist einfach“, sagte Engleman. „Wenn Sie diese EPO-Signalübertragung entfernen, entweder durch Senkung des Hormonspiegels oder durch Blockieren der Rezeptoren auf den Makrophagen erhalten Sie nicht nur eine Verringerung des Tumorwachstums, sondern erhalten die Tumorregression zusammen mit der Empfindlichkeit gegenüber Anti-PD-1-Versand.“

Engleman und seine Kollegen entwerfen jetzt Behandlungen, die auf die EPO -Signalübertragung bei menschlichen Krebsarten abzielen. Unspezifisch an das EPO-Protein zu zielen kann eine Anämie verursachen, die Engleman spekuliert, könnte ein akzeptabler Kompromiss für eine wirksame Krebstherapie sein. Ein alternativer Ansatz besteht darin, die EPO -Rezeptoren selektiv auf den Oberflächen von Makrophagen im Krebs zu blockieren.

„Ich bin weiterhin erstaunt über diese Feststellung“, sagte Engleman. „Nicht jeder Tumor wird auf die gleiche Weise reagieren, aber ich bin sehr optimistisch, dass diese Entdeckung zu leistungsstarken neuen Krebstherapien führen wird.“

Forscher des New York Blood Centers und des Pharmaceutical Company Immunedge Inc. haben zur Forschung beigetragen.

Die Studie wurde von den National Institutes of Health finanziert (Zuschüsse R01CA262361, P01CA244114, U54CA2745115 und P01HL149626).

Chiu ist Mitbegründer von Immunedge Inc. Engleman ist Gründer, Aktionär und Vorstandsmitglied von Immunedge Inc. Chiu und Engleman sind Stanford-verbundene Erfinder von PCT/US2023/063997 mit dem Titel „EPO-Rezeptoragonisten und Antagonisten“.

Quellen: