Wissenschaftler verwenden KI, um mutationssichere Antikörper für SARS-CoV-2 zu bauen

Wissenschaftler nutzten KI, um mutationsresistente Antikörper zu schaffen, die konventionelles Arzneimitteldesign übertrafen und ein starkes neues Werkzeug gegen sich schnell entwickelnde Viren wie SARS-CoV-2 anbieten.

In einer kürzlich in der Zeitschrift kürzlich studierten Studie Wissenschaftliche BerichteDie Forscher testeten und nutzten mehrere modernste Technologien, darunter maschinelles Lernen, Proteinstrukturmodellierung, Verarbeitung natürlicher Sprache und Proteinsequenzsprachenmodellierung, um Antikörper zu entwerfen, die mehr als 1.300 SARS-COV-2-Stämme (einschließlich Mutanten) neutralisieren können. Das Design umfasste 64 Schlüsselmutationen in der Rezeptorbindungsdomäne des Spike -Proteins (RBD) und konzentrierte sich auf diesen kritischen Bereich für den viralen Eintritt. Die verwendeten Antikörpervorlagen waren CR3022, Casiirivimab (Regen 10.933) und Imdevimab (Regen 10.987), die bekannten monoklonalen Antikörper gegen Coronaviren sind.

Die Studienergebnisse zeigten eine starke Reaktivität zwischen den neuen Antikörpern und SARS-CoV-2-Stämmen, einschließlich Delta (10 Antikörpern) und Omicron (1 Antikörper). Bemerkenswerterweise zeigten 14% der ersten Charge von Antikörpern und 40% der zweiten Charge „dreifach Kreuzbindungen“, was bedeutet, dass sie an die Rezeptorbindungsdomäne (RBD) von Wildtyp-, Delta- und Omicron-Stämmen in ELISA-Assays gebunden waren. Insbesondere wurde gezeigt, dass der vorliegende Ansatz viel Zeit und kostengünstiger ist als herkömmliche strukturbasierte Ansätze. Es kann zukünftige Arzneimitteldesign und -entwicklung revolutionieren, insbesondere für sich schnell entwickelnde Krankheitserreger, die häufige Modifikationen erfordern, um ihre schnellen Mutationsraten zu berücksichtigen. Während die Studie die Anpassungsfähigkeit durch Reaktion auf die Entstehung von Omicron mit einer zweiten Runde des Antikörperdesigns zeigte, ist seine Vorhersagefähigkeit für völlig neue und unbekannte zukünftige Varianten immer noch spekulativ und wurde nicht direkt demonstriert.

Hintergrund

The severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) that caused the COVID-19 pandemic remains one of the worst in human history, claiming more than 7 million lives since its discovery in late 2019. Thankfully, government-enforced social distancing measures, in combination with widespread anti-COVID-19 immunization interventions, substantially curbed disease spread.

Leider ist SARS-COV-2 eine sich schnell entwickelnde Familie von Viren, und jetzt sind neue Stämme, die gegen zuvor zugelassene Antikörpertherapeutika resistent sind, entstanden. Ein klassisches Beispiel hierfür ist der Widerstand, der von den Stämmen b.1.427 und b.1.429 gegen Bamlanivimab und Etesevimab aufgrund ihrer L452R -Substitutionen demonstriert wird.

Während fortlaufende Forschungsrennen mit den Ursprüngen neuartiger, zunehmend resistenterer SARS-CoV-2-Stämme mit traditionellen Antikörper-Entdeckungsansätzen arbeiten, sind arbeitsintensive, ineffiziente und teuer. Durch die Nutzung der jüngsten rechnerischen und technologischen Fortschritte in den Modellen für künstliche Intelligenz (KI) wie Grafik Neuronal Networks (GNNs) und sprachbasierten Netzwerken (Architekturen für natürliche Sprachverarbeitung) können Forscher schneller und effizienter als je zuvor entwerfen und schirmen.

Über die Studie

Die vorliegende Studie zielt darauf ab, die Lebensfähigkeit von KI-basierten Ansätzen zur Modellierung der Antikörper-Antigen-Bindung und -Screening auf Antikörper mit breitspektrum-neutrum-Fähigkeiten zu bewerten. Es zeigt die Anwendung von KI -Modellen bei schneller Entdeckung von Therapeutika, um zukünftige Pandemien entgegenzuwirken und ihr Potenzial über medizinische Bereiche hinweg hervorzuheben.

„Unsere Studie beschreibt die Verwendung eines Deep-Learning-Modells zur rechnerischen Gestaltung effektiver und breites Spektrummutationen gegen verschiedene Stämme des Spike-Proteins des Virus, und das anschließende Experimentieren von Wet-Labs bestätigen die Ergebnisse.“

Die Studie entwickelte mehrere interne „Antikörper-Affinitätsreifung AI-Modelle“. Diese Modelle basierten sowohl auf GNN- als auch auf sprachbasierten Netzwerkarchitekturen. Die GNN-Architektur ermöglichte spezifisch die Modellierung der Beziehungen zwischen Aminosäureresten als Graphen und erfasst sowohl lokale als auch globale Sequenzmerkmale, die für die Antikörper-Antigen-Bindung relevant sind. Alle Modelle wurden unter Verwendung von Datensätzen aus vier kuratierten Datensätzen trainiert: 1. Skempi-Datenbank, 2. Beobachteter Antikörperraum, 3. Antikörper-Bind-Datenbank (AB-Bind) und 4. UniProt.

Nach dem Training wurden die Modellgenauigkeit und -leistung unter Verwendung eines kombinierten Datensatzes aus Skempi- und AB-Bind-Datenbanken bewertet. Genauigkeit und Skalierbarkeit wurden anhand eines Ansatzes „Leave-5-Out“ (L5O) bewertet.

Die neutralisierenden CoVID-19-neutralisierenden Antikörper wurden durch zuerst kollierende GISAID-Datenbankdaten (1300 SARS-COV-2-Stämme) identifiziert, die Vorlagen in Silico-Kreuzbindungs-Antikörper-Assays auswählen und in Silico-Mutantenbibliotheken (Mutationen in der Vorlage) erzeugt werden. Anschließend wurden maschinelle Lernmodelle verwendet, um Antikörper mit Breitbandbindung an mehrere der 1.300 gelieferten SARS-CoV-2-Stämme zu entdecken. Da das S1-Protein für die Antigen-Antikörper-Bindung essentiell ist, wurden Antikörper identifiziert, die gegen Mutationen in viralen S1-Proteinen resistent waren.

Nasslabor-Assays (enzymgebundene immunosorbente Assays [ELISAs] und Coronavirus -Zytotoxizitätstests) wurden anschließend experimentell zur Validierung von Computerbefunden durchgeführt. Nach dem Auftreten von Omicron führten die Forscher eine zweite Runde des Computer -Antikörper -Designs durch, um die Antikörperaffinität speziell gegen Omicron zu verbessern, was die reaktive Anpassungsfähigkeit ihres Ansatzes zu neu entstehenden Varianten zeigt.

SARS-COV-2 Cross-Binding-Sequenzauswahl und Virus-Mutationsdaten Kuration. Schritt 2: AI-basierte Antikörperbindungsvorhersage und Kreuzvarianten-Bindungsauswahl für potenzielle Kandidatensequenzen für zukünftige Varianten. Schritt 3: Messung der Bindungsfähigkeit des Antikörpers unter Verwendung eines ELISA-basierten Assays; und Messung der Neutralisierungskapazität des Antikörpers unter Verwendung von Neutralisations- und zytopathischen Effekt -Assays (CPE).

Studienergebnisse

Die Bewertungen der Modellgenauigkeit (durchgeführt unter Verwendung von Spearman-Ranking-Koeffizienten) ergab, dass das graphbasierte Modell die sprachbasierten Ansätze übertrifft. Bemerkenswerterweise erreichten oder übertrafen sowohl grafische als auch sprachbasierte Modelle den aktuellen kommerziellen (Nicht-Maschinen-Lern-) strukturbasierten Ansatz-Discovery Studio.

„Im Gegensatz zu Discovery Studio, das ein physikalisches Modell verwendet, das aus der primären, sekundären und tertiären Proteinstruktur abgeleitet ist, um die Bindungsaffinität zu berechnen, erfährt unser Modell die Kartierung zwischen Antikörpersequenz und Bindungsaffinität aus einer großen Menge experimenteller Daten.“

Die Vorteile von neuronalen Netzwerkgebnissen erstreckten sich weiter, wobei das graphbasierte Modell (Pearson = 0,6) bei Silico-Ansätzen am konventionellsten übertrifft (Discovery Studio Pearson = 0,45).

Wet Lab -Experimente bestätigten diese Ergebnisse. Die AI-gestalteten Antikörpersequenzen mit den höchsten vorhergesagten Bindungsfähigkeiten wurden synthetisiert. Erfreulicherweise wurde beobachtet, dass die meisten dieser Antikörper in höheren Konzentrationen auf B.1-, Delta- und Omicron-SARS-CoV-2-Stämme ein übersättigter Zustand binden und häufig erreicht.

Coronavirus -zytopathische Assays zeigten 10 Antikörper, die die mit Delta -Stämmen infizierten Vero -E6 -Wirtszellen und einen Antikörper in der Lage waren, die mit Omicron -Stämmen infizierten Zellen zu neutralisieren. Die Studie ergab jedoch auch, dass eine starke Bindung in ELISA-Assays nicht immer der neutralisierenden Fähigkeit in zellbasierten Assays entsprach, was darauf hinweist, dass die Bindungsaffinität allein keine Neutralisation garantiert. Diese Diskrepanz kann auf Unterschiede in der Struktur des Spike-Proteins bei der Platte (ELISA) im Vergleich zum lebenden Virus sowie auf die spezifische Epitop-Position und die Antikörperkonformation zurückzuführen sein.

Es ist wichtig zu beachten, dass diese Ergebnisse zwar vielversprechend sind, die Studie jedoch auf In -vitro -Experimente beschränkt war. Es wurden keine In -vivo -(Tier- oder Human-) Wirksamkeitsstudien durchgeführt, und weitere Untersuchungen wie Epitop -Mapping- und Konformationsdynamikstudien werden für eine genauere Antikörperdesign und -validierung erforderlich sein.

Während sich die Studie auf die Erreichung einer breiten Neutralisation konzentrierte, erkennen die Autoren an, dass es möglicherweise einen Kompromiss zwischen breiter Kreuzreaktivität und therapeutischer Spezifität geben kann, was den Nutzen in einigen klinischen Kontexten einschränken könnte.

Schlussfolgerungen

In der vorliegenden Studie werden die Vorteile der Nutzung von strukturfreien, strukturfreien tiefen neuronalen Netzwerken von KI hervorgehoben, um therapeutische Antikörper zu entdecken und zu untersuchen. Diese Rechenmodelle übertrafen die traditionellen strukturbasierten Plattformen für nicht machine-Lernstruktur in Bezug auf Kosten, Effizienz und Genauigkeit erheblich. KI -Modelle haben den zusätzlichen Vorteil, dass sie anfänglich entdeckte Antikörper iterativ verbessern, um Mutationen bei sich schnell entwickelnden Krankheitserregern zu kompensieren.

„Da unser Ansatz Flexibilität und Hochdurchsatz zu niedrigen Rechenkosten kombiniert, kann dies auch für andere Anwendungen der Technologie von Vorteil sein.“

Quellen: