Tacrolimus (Monographie)

Warnung

Erhöhtes Risiko für die Entwicklung schwerer Infektionen und bösartiger Erkrankungen unter Tacrolimus oder anderen Immunsuppressiva, die zu Krankenhausaufenthalten oder zum Tod führen können.
Eine Immunsuppression kann zu einer erhöhten Anfälligkeit für Infektionen und zur möglichen Entwicklung von Lymphomen oder anderen bösartigen Erkrankungen, insbesondere der Haut, führen.

Bei weiblichen Lebertransplantationspatienten mit Tacrolimus-Retardkapseln wurde über eine erhöhte Mortalität berichtet. Tacrolimus-Retardkapseln (Astragraf XL) sind nicht für die Verwendung bei Lebertransplantationen gekennzeichnet.

Einführung

Calcineurin-Inhibitor; Immunsuppressivum.

Verwendungsmöglichkeiten für Tacrolimus

Nierentransplantation

Wird in Kombination mit anderen Immunsuppressiva zur Vorbeugung einer Abstoßung von Nieren-Allotransplantaten verwendet.

Orale Präparate mit sofortiger Freisetzung und die intravenöse Formulierung sind zur Prophylaxe der Organabstoßung bei erwachsenen und pädiatrischen Nierentransplantationspatienten indiziert. Tacrolimus-Retardkapseln (Astagraf XL) sind zur Prophylaxe einer Organabstoßung bei erwachsenen und pädiatrischen Nierentransplantationspatienten indiziert, die Kapseln intakt schlucken können. Tacrolimus-Retardtabletten (Envarsus XL) sind zur Prophylaxe einer Organabstoßung bei erwachsenen De-novo-Nierentransplantationspatienten oder Patienten, die von Tacrolimus-Formulierungen mit sofortiger Wirkstofffreisetzung umsteigen, indiziert.

Studien haben gezeigt, dass Tacrolimus Ciclosporin bei der Verhinderung einer akuten Abstoßung und der Verbesserung des Überlebens von Allotransplantaten nach einer Nierentransplantation überlegen ist, jedoch die Häufigkeit von Diabetes nach der Transplantation sowie neurologische und gastrointestinale Nebenwirkungen erhöht.

Wirksamkeit und Sicherheit von Formulierungen mit verlängerter Wirkstofffreisetzung, vergleichbar mit Kapseln mit sofortiger Wirkstofffreisetzung, zur Verhinderung einer Transplantatabstoßung bei De-novo-Nierentransplantationspatienten.

Lebertransplantation

Präparate mit sofortiger und intravenöser Freisetzung, die in Kombination mit anderen Immunsuppressiva zur Vorbeugung der Abstoßung von Lebertransplantaten bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten eingesetzt werden.

Die Anwendung von Sirolimus mit Tacrolimus bei De-novo-Lebertransplantationspatienten ist mit erhöhter Mortalität, Transplantatverlust und Leberarterienthrombose verbunden und wird nicht empfohlen.

Herztransplantation

Präparate mit sofortiger und intravenöser Freisetzung werden in Kombination mit anderen Immunsuppressiva zur Vorbeugung der Abstoßung kardialer Allotransplantate bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten eingesetzt.

Lungentransplantation

Präparate mit sofortiger und intravenöser Freisetzung, die in Kombination mit anderen Immunsuppressiva zur Vorbeugung der Abstoßung von Lungentransplantaten bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten eingesetzt werden.

Morbus Crohn

Wird bei der Behandlung von Fistelbildung bei Morbus Crohn eingesetzt† [off-label].

In der Leitlinie des American College of Gastroenterology zur Behandlung von Morbus Crohn bei Erwachsenen wird dringend empfohlen, Tacrolimus nicht bei mittelschwerem bis schwerem bzw. mittelschwerem bis hohem Risiko für Morbus Crohn anzuwenden. Bei perianalen und kutanen Fistelerkrankungen kann Tacrolimus jedoch kurzfristig verabreicht werden; Aufgrund der erheblichen Toxizität ist eine Langzeitanwendung von Tacrolimus nicht möglich.

Pankreastransplantation

Verhinderung der Abstoßung von Pankreas-Allotransplantaten† [off-label] (oft gleichzeitig mit einer Nierentransplantation durchgeführt).

In den Konsensempfehlungen von ACCP, AST und ISHLT aus dem Jahr 2022 für den Einsatz einer Erhaltungsimmunsuppression bei Transplantationen solider Organe heißt es, dass Tacrolimus Ciclosporin bei der Verhinderung der Abstoßung von Allotransplantaten überlegen ist und auch bei der Verringerung der Schwere der Abstoßung bei Pankreastransplantationen überlegen ist.

In den Empfehlungen wird auch darauf hingewiesen, dass Tacrolimus im Vergleich zu Ciclosporin bei Pankreastransplantationen mit einer verbesserten Allotransplantatüberlebenszeit verbunden ist.

Darmtransplantation

Verhinderung der Abstoßung intestinaler Allotransplantate† [off-label].

Andere Verwendungen

Verhinderung der Abstoßung von vaskulären Verbund-Allotransplantaten† [off-label].

Transplantation – klinische Perspektive

In der klinischen Praxisrichtlinie von KDIGO heißt es, dass Empfehlungen zu immunsuppressiven Medikamenten komplex sind, da Kombinationen mehrerer Medikamentenklassen verwendet werden und die Wahl zwischen verschiedenen Behandlungsschemata durch eine Bewertung von Nutzen und Schaden bestimmt wird.

Für die anfängliche Erhaltungsimmunsuppression empfiehlt KDIGO eine Kombination aus immunsuppressiven Medikamenten, einschließlich eines Calcineurin-Inhibitors (Tacrolimus – Erstlinientherapie) und eines antiproliferativen Mittels (Mycophenolat – Erstlinientherapie), mit oder ohne Kortikosteroide.

Konsensempfehlungen von ACCP, AST und ISHLT besagen, dass es keinen standardisierten Ansatz für das Erhaltungsmanagement der Immunsuppression bei Transplantationen solider Organe gibt und eine Vielzahl von Faktoren die Wahl der Wirkstoffe beeinflussen können, darunter das transplantierte Organ, zentrumsspezifische Protokolle, Fachwissen des Anbieters und Versicherung und Kostenfragen sowie Patienteneigenschaften und Verträglichkeit der Therapie.

In den Konsensempfehlungen wird darauf hingewiesen, dass Tacrolimus Ciclosporin bei der Verhinderung einer akuten Abstoßung bei verschiedenen Organtransplantationen überlegen ist.

Tacrolimus ist Ciclosporin auch hinsichtlich der Verringerung der Schwere der Abstoßung bei Nieren- und Pankreastransplantationen überlegen und ist mit einem verbesserten Allotransplantatüberleben bei Nieren-, Pankreas- und Lebertransplantationen verbunden.

Tacrolimus könnte bei Lungentransplantationen einen Vorteil gegenüber Ciclosporin hinsichtlich der Vorbeugung des Bronchiolitis-obliterans-Syndroms bieten.

Dosierung und Verabreichung von Tacrolimus

Allgemein

Screening vor der Behandlung

Bewerten Sie die Impfungen und verabreichen Sie vor der Transplantation und Behandlung alle erforderlichen Impfungen.
Untersuchen Sie Patienten auf eine Vorgeschichte von Herzrhythmusstörungen, symptomatischer Bradykardie, Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, die das Risiko von Torsades de Pointes und/oder plötzlichem Tod bei der Anwendung von Tacrolimus erhöhen könnten.

Patientenüberwachung

Für alle Patienten wird eine therapeutische Arzneimittelüberwachung empfohlen. (Siehe Therapeutische Arzneimittelüberwachung unter Dosierung und Verabreichung.)
Beobachten Sie Patienten, die Tacrolimus intravenös erhalten, mindestens in den ersten 30 Minuten nach Beginn der Infusion und danach in regelmäßigen Abständen kontinuierlich. Wenn Anzeichen oder Symptome einer Anaphylaxie auftreten, brechen Sie die Infusion ab.
Untersuchen Sie die Patienten regelmäßig auf Hautveränderungen.
Überwachen Sie Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Infektion.
Führen Sie routinemäßige Labortests durch (z. B. zur Beurteilung der Nieren- und Leberfunktion, zur Überwachung der Glukose- und Kaliumkonzentrationen).
Überwachen Sie Patienten auf neurologische Veränderungen.
Überprüfen Sie regelmäßig den Blutdruck.

Vorsichtsmaßnahmen für die Abgabe und Verabreichung

Tacrolimus sollte nur unter Aufsicht eines Anbieters mit Erfahrung in der Behandlung immunsuppressiver Therapien angewendet werden. Der Wechsel zwischen Tacrolimus-Dosierungsformen mit sofortiger und verlängerter Freisetzung muss unter ärztlicher Aufsicht erfolgen.
Wenn intravenös Tacrolimus verabreicht wird, sollten Notfallmedikamente und -ausrüstung wie Adrenalin und Sauerstoff am Krankenbett verfügbar sein.
Beim Verdünnen der Injektion oder beim Zubereiten der Suspension zum Einnehmen im Krankenhaus und beim Aufwischen verschütteter Flüssigkeiten wird das Tragen von Einmalhandschuhen empfohlen.
Vermeiden Sie das Einatmen oder den direkten Kontakt mit der Haut oder den Schleimhäuten des in Tacrolimus-Kapseln bzw. Tacrolimus-Granulats enthaltenen Pulvers oder Granulats. Sollte es zu einem solchen Kontakt kommen, waschen Sie die Haut gründlich mit Wasser und Seife; Bei Augenkontakt Augen mit Wasser ausspülen. Wenn etwas verschüttet wird, wischen Sie die Oberfläche mit einem feuchten Papiertuch ab.

Weitere allgemeine Überlegungen

Nicht gleichzeitig mit Ciclosporin anwenden. Tacrolimus oder Ciclosporin sollten mindestens 24 Stunden vor Beginn der Behandlung mit dem anderen Arzneimittel abgesetzt werden. Bei erhöhten Tacrolimus- oder Ciclosporin-Konzentrationen sollte die Gabe des anderen Arzneimittels in der Regel weiter hinausgezögert werden.

Verwaltung

Oral (als Kapseln mit sofortiger Wirkstofffreisetzung, Granulat zur Suspension, Kapseln mit verlängerter Wirkstofffreisetzung oder Tabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung) oder als intravenöse Infusion verabreichen, abhängig von der spezifischen Indikation und davon, ob der Patient orale Formulierungen verträgt.

Wenn die Therapie mit der intravenösen Formulierung begonnen wird, ersetzen Sie die orale Therapie, sobald sie vertragen wird. Beginnen Sie mit der Einnahme von Tacrolimus 8–12 Stunden nach Absetzen der intravenösen Infusion.

Aufgrund der Unterschiede in den pharmakokinetischen Eigenschaften sind Kapseln und Tabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung nicht untereinander oder mit Tacrolimus-Kapseln oder Granulat zur Suspensionsherstellung mit sofortiger Wirkstofffreisetzung austauschbar. Bei der Umstellung zwischen Kapseln mit sofortiger Wirkstofffreisetzung und Granulat zur Suspension sollte die tägliche Gesamtdosis gleich bleiben; Beim Wechsel zwischen Tacrolimus-Formulierungen wird eine therapeutische Arzneimittelüberwachung empfohlen.

Mündliche Verabreichung

Kapseln mit sofortiger Freisetzung

Verabreichen Sie Kapseln mit sofortiger Wirkstofffreisetzung alle 12 Stunden zu gleichbleibenden Tageszeiten, um Schwankungen der systemischen Exposition zu minimieren. Nehmen Sie jede Dosis auf die gleiche Weise mit oder ohne Nahrung ein. Kapseln nicht öffnen oder zerdrücken.

Bei Leber-, Herz- oder Lungentransplantationspatienten verabreichen Sie die Anfangsdosis von Kapseln mit sofortiger Freisetzung frühestens 6 Stunden nach der Transplantation. Bei Nierentransplantationspatienten kann die Anfangsdosis von Kapseln mit sofortiger Freisetzung innerhalb von 24 Stunden nach der Transplantation verabreicht werden, sie sollte jedoch verschoben werden, bis sich die Nierenfunktion erholt hat.

Granulat zur oralen Suspension

Anwendung bei Patienten, die Schwierigkeiten beim Schlucken von Kapseln haben. Verabreichen Sie die Suspension alle 12 Stunden zu gleichbleibenden Tageszeiten. Nehmen Sie jede Dosis auf die gleiche Weise mit oder ohne Nahrung ein.

Streuen Sie Tacrolimus-Granulat nicht auf Lebensmittel zur Verabreichung. Leeren Sie den gesamten Inhalt der für die verordnete Dosis benötigten Packung(en) in einen leeren Trinkbehälter aus Glas; Stellen Sie sicher, dass kein Granulat in der Packung bzw. den Packungen zurückbleibt. Geben Sie 15–30 ml Trinkwasser mit Raumtemperatur in das Glas und mischen Sie es. Das Granulat löst sich nicht vollständig auf. Verabreichen Sie die Suspension sofort, spülen Sie dann das Glas mit weiteren 15–30 ml Wasser bei Raumtemperatur aus und verabreichen Sie diese zusätzliche Menge dem Patienten. Bereiten Sie die Tacrolimus-Suspension nicht in einem Kunststoffbecher (PVC-haltig) zu und verwenden Sie während der Verabreichung keine Kunststoffschläuche, Spritzen oder andere Geräte. Verwenden Sie bei der Zubereitung der Tacrolimus-Suspension Glas- oder Metallmaterialien. Für die Verabreichung an jüngere Patienten kann eine PVC-freie Applikationsspritze zum Einnehmen verwendet werden. Bereiten Sie die Tacrolimus-Suspension nicht im Voraus zu und lagern Sie sie nicht nach dem Mischen mit Wasser. Ausführliche Informationen zur Zubereitung und Verabreichung von Tacrolimus-Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen finden Sie auf dem Etikett und in den Anweisungen des Herstellers.

Kapseln mit verlängerter Wirkstofffreisetzung (Astagraf XL)

Jeden Morgen auf nüchternen Magen verabreichen, mindestens 1 Stunde vor einer Mahlzeit oder mindestens 2 Stunden nach einer Mahlzeit. zu einem gleichbleibenden Zeitpunkt jeden Tag, um die Variabilität der systemischen Exposition zu minimieren. Retardkapseln im Ganzen mit Flüssigkeit schlucken; Kauen, teilen oder zerdrücken Sie die Kapseln nicht.

Wenn eine Dosis Tacrolimus-Retardkapseln um <14 Stunden versäumt wird, verabreichen Sie die vergessene Dosis so bald wie möglich. Wenn eine Dosis um ≥ 14 Stunden versäumt wird, sollte am nächsten Morgen mit dem regulären Zeitplan fortgefahren werden; Die vergessene Dosis sollte nicht später am Tag verabreicht werden und es sollte keine zusätzliche Dosis verabreicht werden, um die vergessene Dosis auszugleichen.

Tabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung (Envarsus XL)

Jeden Morgen auf nüchternen Magen verabreichen, mindestens 1 Stunde vor einer Mahlzeit oder mindestens 2 Stunden nach einer Mahlzeit. zu einem gleichbleibenden Zeitpunkt jeden Tag, um die Variabilität der systemischen Exposition zu minimieren. Retardtabletten unzerkaut mit Flüssigkeit (vorzugsweise Wasser) schlucken; Kauen, teilen oder zerdrücken Sie die Tabletten nicht.

Wenn eine Dosis Tacrolimus-Retardtabletten um weniger als 15 Stunden versäumt wird, verabreichen Sie die vergessene Dosis so schnell wie möglich. Wenn eine Dosis um ≥ 15 Stunden versäumt wird, sollte der reguläre Zeitplan am nächsten Morgen wieder aufgenommen werden; Die vergessene Dosis sollte nicht später am Tag verabreicht werden und es sollte keine zusätzliche Dosis verabreicht werden, um die vergessene Dosis auszugleichen.

Standardisieren Sie 4 Sicherheit

Standardisierte Konzentrationen für Tacrolimus wurden im Rahmen von Standardize 4 Safety (S4S) festgelegt, einer nationalen Patientensicherheitsinitiative zur Reduzierung von Medikationsfehlern, insbesondere bei Pflegeübergängen. Da die Empfehlungen der S4S-Panels von den Verschreibungsinformationen des Herstellers abweichen können, ist bei der Verwendung von Konzentrationen, die von der Etikettierung abweichen, Vorsicht geboten, insbesondere bei der Verwendung von Mengenangaben auf dem Etikett. Weitere Informationen zu S4S (einschließlich möglicherweise verfügbarer Updates) finden Sie unter [Web].

Tabelle 1: Standardisierung von 4 Sicherheitsstandards für zusammengesetzte orale Flüssigkeiten für Tacrolimus252

Konzentrationsstandard
1 mg/ml

IV-Verwaltung

Bereiten Sie Infusionslösungen in Glas- oder Polyethylenbehältern vor; Vermeiden Sie die Verwendung von PVC-Behältern. Verwenden Sie PVC-freie Schläuche für die Verabreichung verdünnterer Lösungen (z. B. für pädiatrische Patienten).

Aufgrund der chemischen Instabilität von Tacrolimus in alkalischen Medien nicht mit Lösungen mit einem pH-Wert von 9 oder höher (z. B. Ganciclovir oder Aciclovir) mischen oder zusammen infundieren.

Beobachten Sie den Patienten nach Beginn der IV-Infusion mindestens 30 Minuten lang kontinuierlich und danach in regelmäßigen Abständen auf mögliche allergische Manifestationen.

Verdünnung

Muss vor der Verabreichung mit 0,9 % Natriumchlorid oder 5 % Dextrose-Injektion auf eine Konzentration von 4–20 µg (0,004–0,02 mg) pro ml verdünnt werden.

Verwaltungsrate

Tägliche Dosis über 24 Stunden durch kontinuierliche IV-Infusion verabreichen.

Standardisieren Sie 4 Sicherheit

Tacrolimus ist nicht in den Standards für die kontinuierliche Infusion bei Erwachsenen enthalten

Tabelle 2: Standardisieren Sie 4 Sicherheitsstandards für die kontinuierliche Infusion von Tacrolimus249

Patientenpopulation	Konzentrationsstandard	Dosiereinheiten
Pädiatrische Patienten (<50 kg)	0,02 mg/ml	mg/kg/Tag

Dosierung

Erhältlich als wasserfreies Tacrolimus; Dosierung ausgedrückt in wasserfreiem Arzneimittel.

Individualisieren Sie die Dosierung basierend auf klinischen Beurteilungen der Organabstoßung und der Patientenverträglichkeit.

Der Dosierungsbedarf nimmt im Allgemeinen mit fortgesetzter Therapie ab; Um eine Abstoßung zu verhindern, ist eine langfristige Verabreichung erforderlich.

Pädiatrische Patienten

Um vergleichbare Blutkonzentrationen zu erreichen, benötigen Kinder im Allgemeinen höhere Dosierungen als Erwachsene, bezogen auf das Gewicht.

Bei der Umstellung von Tacrolimus-Granulat auf Tacrolimus-Kapseln oder von Tacrolimus-Kapseln auf Tacrolimus-Granulat sollte die gesamte Tagesdosis gleich bleiben. Führen Sie nach der Umstellung einer Tacrolimus-Formulierung auf eine andere eine therapeutische Arzneimittelüberwachung durch.

Nierentransplantation

Oral

Kapseln oder Granulat mit sofortiger Freisetzung: Anfänglich 300 µg/kg (0,3 mg/kg) täglich, verabreicht in 2 aufgeteilten Tagesdosen alle 12 Stunden. Typische Talspiegel von Tacrolimus im Vollblut sollten 1–12 Monate nach der Transplantation 5–20 ng/ml betragen.

Retardkapseln (Astagraf XL) in Kombination mit Basiliximab, Mycophenolatmofetil und Steroiden: Anfänglich 300 µg/kg (0,3 mg/kg) einmal täglich innerhalb von 24 Stunden nach der Reperfusion. Typische Tacrolimus-Talkonzentrationen im Vollblut sollten im ersten Monat 10–20 ng/ml und nach dem ersten Monat 5–15 ng/ml betragen.

Lebertransplantation

Oral

Kapseln oder Granulat mit sofortiger Freisetzung: Anfänglich 150–200 µg/kg (0,15–0,2 mg/kg) täglich, verabreicht in 2 aufgeteilten Tagesdosen alle 12 Stunden. Typische Tacrolimus-Talkonzentrationen im Vollblut sollten 5–20 ng/ml betragen, gemessen 1–12 Monate nach der Transplantation.

IV

Anfänglich 30–50 µg/kg (0,03–0,05 mg/kg) täglich.

Herztransplantation

Oral

Kapseln oder Granulat mit sofortiger Freisetzung: Anfänglich 300 µg/kg (0,3 mg/kg) täglich, verabreicht in 2 aufgeteilten Tagesdosen alle 12 Stunden. Wenn eine Antikörper-Induktionsbehandlung durchgeführt wird, verabreichen Sie täglich 100 µg/kg (0,1 mg/kg), verteilt auf 2 Tagesdosen alle 12 Stunden. Typische Tacrolimus-Talkonzentrationen im Vollblut sollten 5–20 ng/ml betragen, gemessen 1–12 Monate nach der Transplantation.

Lungentransplantation

Oral

Kapseln oder Granulat mit sofortiger Freisetzung: Anfänglich 300 µg/kg (0,3 mg/kg) täglich, verabreicht in 2 aufgeteilten Tagesdosen alle 12 Stunden. Wenn eine Antikörper-Induktionsbehandlung verabreicht wird, verabreichen Sie täglich 100 µg/kg (0,1 mg/kg), verabreicht in 2 aufgeteilten Tagesdosen alle 12 Stunden. Typische Tacrolimus-Talkonzentrationen im Vollblut sollten in den Wochen 1–2 und 10 10–20 ng/ml betragen -15 ng/ml für Woche 2 bis Monat 12 nach der Transplantation.

Erwachsene

Nierentransplantation

Oral

Kapseln oder Granulat mit sofortiger Freisetzung: Anfänglich in Kombination mit Azathioprin: 200 µg/kg (0,2 mg/kg) täglich, verabreicht in 2 aufgeteilten Tagesdosen alle 12 Stunden. Typische Tacrolimus-Talkonzentrationen im Vollblut sollten 7–20 ng/ml bzw. 5–15 ng/ml betragen, gemessen 1–3 bzw. 4–12 Monate nach der Transplantation.

Kapseln oder Granulat mit sofortiger Freisetzung: Zunächst in Kombination mit Mycophenolatmofetil/Interleukin-2-Rezeptorantagonist: 100 µg/kg (0,1 mg/kg) täglich, verabreicht in 2 aufgeteilten Tagesdosen alle 12 Stunden. Typische Tacrolimus-Talkonzentrationen im Vollblut sollten 4–11 ng/ml betragen, gemessen 1–12 Monate nach der Transplantation. Alternativ in einer kleinen klinischen Studie zunächst in Kombination mit Mycophenolatmofetil/Interleukin-2-Rezeptor-Antagonist: 150–200 µg/kg (0,15–0,2 mg/kg) täglich. Die beobachteten Tacrolimus-Konzentrationen betrugen 6–16 ng/ml und 5–12 ng/ml in den Monaten 1–3 bzw. 4–12.

Kapseln mit verlängerter Wirkstofffreisetzung (Astagraf XL): Anfänglich in Kombination mit Basliximab, Mycophenolatmofetil und Steroiden: 150–200 µg/kg (0,15 bis 0,2 mg/kg) einmal täglich vor der Reperfusion oder innerhalb von 48 Stunden nach Abschluss der Transplantation. Typische Tacrolimus-Talkonzentrationen im Vollblut sollten im ersten Monat 7–15 ng/ml, in den Monaten 2–6 5–15 ng/ml und in ≥6 Monaten 5–10 ng/ml betragen.

Kapseln mit verlängerter Wirkstofffreisetzung (Astagraf XL): In Kombination mit Mycophenolatmofetil und Steroiden, ohne Basiliximab-Induktion, eine erste Dosis (präoperativ) von 100 µg/kg (0,1 mg/kg) innerhalb von 12 Stunden vor der Reperfusion. Nachfolgende Dosen postoperativ: 200 µg/kg (0,2 mg/kg) einmal täglich, mindestens 4 Stunden nach der präoperativen Dosis und innerhalb von 12 Stunden nach der Reperfusion. Typische Tacrolimus-Talkonzentrationen im Vollblut sollten 10–15 ng/ml, 5–15 ng/ml und 5–10 ng/ml betragen, gemessen im ersten Monat, in den Monaten 2–6 bzw. ≥6 Monate nach der Transplantation .

Retardtabletten (Envarsus XR): Anfänglich 140 µg/kg (0,14 mg/kg) einmal täglich. Typische Tacrolimus-Talkonzentrationen im Vollblut sollten im ersten Monat 6–11 ng/ml und nach dem ersten Monat 4–11 ng/ml betragen. Um von einem Tacrolimus-Produkt mit sofortiger Freisetzung umzusteigen, verabreichen Sie einmal täglich Retardtabletten in einer Dosis, die 80 % der gesamten Tagesdosis des Produkts mit sofortiger Freisetzung beträgt. Überwachen Sie die Tacrolimus-Talspiegel im Vollblut und titrieren Sie die Dosierung der Retardtabletten, um Talspiegel im Vollblut von 4 bis 11 ng/ml zu erreichen.

IV

Anfänglich 30–50 µg/kg (0,03–0,05 mg/kg) täglich, beginnend nach der Revaskularisierung des Transplantats. Erwachsene sollten eine Dosierung am unteren Ende dieses Bereichs erhalten.

Lebertransplantation

Oral

Kapseln oder Granulat mit sofortiger Freisetzung nur in Kombination mit Kortikosteroiden: Anfänglich 100–150 µg/kg (0,1–0,15 mg/kg) täglich, verabreicht in 2 aufgeteilten Dosen alle 12 Stunden. Typische Tacrolimus-Talkonzentrationen im Vollblut sollten 5–20 ng/ml betragen, gemessen 1–12 Monate nach der Transplantation.

IV

Anfänglich 30–50 µg/kg (0,03–0,05 mg/kg) täglich, beginnend nach der Revaskularisierung des Transplantats. Erwachsene sollten eine Dosierung am unteren Ende dieses Bereichs erhalten.

Herztransplantation

Oral

Kapseln oder Granulat mit sofortiger Freisetzung: Anfänglich in Kombination mit Azathioprin oder Mycophenolatmofetil: 75 µg/kg (0,075 mg/kg) täglich, verabreicht in 2 aufgeteilten Tagesdosen alle 12 Stunden. Typische Tacrolimus-Talkonzentrationen im Vollblut sollten 10–20 ng/ml bzw. 5–15 ng/ml betragen, gemessen in den Monaten 1–3 bzw. ≥4 Monaten nach der Transplantation.

IV

Anfänglich 10 µg/kg (0,01 mg/kg) täglich bei Herztransplantationspatienten, verabreicht als Dauerinfusion.

Lungentransplantation

Oral

Kapseln oder Granulat mit sofortiger Freisetzung in Kombination mit Azathioprin oder Mycophenolatmofetil: Anfänglich 75 µg/kg (0,075 mg/kg) täglich, verabreicht in 2 aufgeteilten Dosen alle 12 Stunden. Typische Tacrolimus-Talkonzentrationen im Vollblut sollten 10–15 ng/ml bzw. 8–12 ng/ml in den Monaten 1–3 bzw. 4–12 Monate nach der Transplantation betragen.

IV

Anfänglich 10–30 µg/kg (0,01–0,03 mg/kg) täglich, beginnend nach der Revaskularisierung des Transplantats. Erwachsene sollten eine Dosierung am unteren Ende dieses Bereichs erhalten.

Therapeutische Arzneimittelüberwachung

Die Überwachung der Tacrolimus-Konzentrationen im Vollblut kann hilfreich sein, um die Abstoßung und Toxizität von Organen zu beurteilen, die Dosierung anzupassen und die Compliance zu bestimmen. Zu den Faktoren, die die Häufigkeit der Überwachung beeinflussen, gehören Leber- oder Nierenfunktionsstörungen, die Zugabe oder das Absetzen potenziell interagierender Arzneimittel, die Dosierungsform und die Zeit seit der Transplantation.

Die therapeutische Arzneimittelüberwachung ist kein Ersatz für die Überwachung der Nieren- und Leberfunktion sowie für Gewebebiopsien.

Das relative Risiko einer Arzneimitteltoxizität scheint mit höheren Talkonzentrationen zuzunehmen; Es wird empfohlen, die Talspiegel im Vollblut zu überwachen.

Zu den Methoden, die üblicherweise zur Bestimmung der Tacrolimus-Konzentrationen verwendet werden, gehören Hochleistungsflüssigkeitschromatographie mit Tandem-Massenspektrometrie-Detektion (HPLC/MS/MS) und Immunoassays.

Weitere Informationen zum klinischen Nutzen der Überwachung der Tacrolimus-Konzentration finden Sie in spezialisierten Quellen.

Pharmakogenomische Überlegungen bei der Dosierung

Pharmakogenetische Schwankungen im Tacrolimus-Metabolismus können die Dosierungsanforderungen beeinflussen. Die Blutkonzentrationen von Tacrolimus werden stark vom CYP3A5-Genotyp beeinflusst.

Die CPIC-Richtlinien empfehlen, dass Personen, die CYP3A5 exprimieren (extensive oder intermediäre Metabolisierer), die empfohlene Anfangsdosis um das 1,5- bis 2-fache erhöhen sollten (nicht mehr als 0,3 mg/kg täglich). Wer kein CYP3A5 exprimiert (schlechte Metabolisierer), sollte die Therapie mit der empfohlenen Standarddosis beginnen. Zur Steuerung von Dosisanpassungen sollte eine therapeutische Arzneimittelüberwachung eingesetzt werden.

Wenn Genotypinformationen bekannt sind, können diese verwendet werden, um die anfängliche Tacrolimus-Dosierung zu individualisieren und schneller therapeutische Wirkstoffkonzentrationen zu erreichen. Der Beginn der Tacrolimus-Therapie sollte jedoch nicht verzögert werden, um die Ergebnisse der Genotypisierungstests abzuwarten.

Besondere Populationen

Leberfunktionsstörung

Beginnen Sie die Therapie mit der niedrigsten Dosierung im empfohlenen Bereich.

Eine weitere Dosisreduktion kann erforderlich sein (z. B. bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung). [Child-Pugh score ≥10]).

Die Anwendung bei Lebertransplantatempfängern, bei denen nach der Transplantation eine Leberfunktionsstörung auftritt, kann mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer Niereninsuffizienz verbunden sein. Überwachen Sie diese Patienten genau; Erwägen Sie Dosisanpassungen.

Nierenfunktionsstörung

Beginnen Sie die Therapie mit der niedrigsten Dosierung im empfohlenen Bereich. Eine weitere Dosisreduktion kann erforderlich sein.

Bei Nierentransplantationspatienten mit postoperativer Oligurie sollte die Anfangsdosis frühestens 6 Stunden und innerhalb von 24 Stunden nach der Transplantation verabreicht werden. Die Anfangsdosis kann verzögert werden, bis die Nierenfunktion Anzeichen einer Erholung zeigt.

Rasse oder ethnische Zugehörigkeit

Schwarze Patienten müssen möglicherweise auf höhere Dosierungen titriert werden, um im Vergleich zu weißen Patienten vergleichbare Talkonzentrationen zu erreichen.

Vorsichtsmaßnahmen für Tacrolimus

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegen Tacrolimus oder einen der Bestandteile der Formulierung (z. B. Polyoxyl 60 hydriertes Rizinusöl). [HCO-60] in der IV-Formulierung).

Warnungen/Vorsichtsmaßnahmen

Warnungen

Lymphome und andere bösartige Erkrankungen

Mögliche erhöhte Entwicklung von Lymphomen oder anderen bösartigen Erkrankungen, insbesondere der Haut. Das Risiko kann mit der Intensität und Dauer der Immunsuppression zusammenhängen. (Siehe Warnhinweis.)

Bei immunsupprimierten Organtransplantationspatienten wurde eine posttransplantierte lymphoproliferative Störung (PTLD) berichtet, die offenbar mit einer Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV) assoziiert ist. Das Risiko für diese Erkrankung scheint am größten bei kleinen Kindern zu sein, bei denen das Risiko einer primären EBV-Infektion besteht, während sie immunsupprimiert sind oder deren immunsuppressives Regime nach einer langfristigen immunsuppressiven Therapie auf Tacrolimus umgestellt wird. Überwachen Sie die EBV-Serologie während der Behandlung.

Schwere Infektionen

Mögliche erhöhte Anfälligkeit für Infektionen, Virus-, Pilz- und Protozoeninfektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen, die schwerwiegend oder tödlich sein können (siehe Warnhinweis).

Zu den gemeldeten schwerwiegenden Virusinfektionen gehört die Polyomavirus-assoziierte Nephropathie (PVAN), die meist auf eine BK-Virusinfektion oder die Reaktivierung latenter Virusinfektionen zurückzuführen ist. Wird hauptsächlich bei Nierentransplantationspatienten beobachtet (normalerweise innerhalb des ersten Jahres nach der Transplantation); kann zu einer schweren Allotransplantat-Dysfunktion und/oder einem Transplantatverlust führen. Das Risiko scheint eher mit dem Grad der allgemeinen Immunsuppression als mit der Verwendung spezifischer Immunsuppressiva zu korrelieren. Achten Sie sorgfältig auf Anzeichen von PVAN (z. B. Verschlechterung der Nierenfunktion); Wenn sich PVAN entwickelt, leiten Sie eine frühzeitige Behandlung ein und erwägen Sie eine Reduzierung der immunsuppressiven Therapie.

Bei der Anwendung von Tacrolimus wurde auch über progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML), eine durch das JC-Virus verursachte opportunistische Virusinfektion des Gehirns, berichtet. Die Verwendung mehrerer Immunsuppressiva kann zum PML-Risiko beitragen. Erwägen Sie die mögliche Diagnose einer PML bei jedem immungeschwächten Patienten, der fortschreitende neurologische Defizite entwickelt. Wenn sich eine PML entwickelt, sollte eine Verringerung der gesamten Immunsuppression in Betracht gezogen werden.

Zytomegalievirus (CMV)-seronegative Transplantationspatienten, die ein Organ von einem CMV-seropositiven Spender erhalten, haben während der Tacrolimus-Behandlung ein höheres Risiko, eine CMV-Infektion und eine CMV-Erkrankung zu entwickeln. Überwachen Sie die Entwicklung einer Infektion und erwägen Sie eine Änderung der Dosierung des Immunsuppressivums, um das Infektionsrisiko mit dem Risiko einer Organabstoßung in Einklang zu bringen.

Erhöhte Mortalität bei weiblichen Lebertransplantationspatienten (Retardkapseln). [Astragraf XL])

Bei weiblichen Lebertransplantationspatienten, die Tacrolimus-Retardkapseln (Astragraf XL; siehe Warnhinweis) erhielten, wurde eine erhöhte Mortalität berichtet. Dieses Präparat ist nicht für die Verwendung bei Lebertransplantationen gekennzeichnet.

Empfindlichkeitsreaktionen

Anaphylaxie

Risiko einer Anaphylaxie im Zusammenhang mit der IV-Therapie; Reserve für Patienten, die eine orale Verabreichung nicht vertragen.

Stellen Sie sicher, dass geeignete Geräte und Mittel zur Behandlung anaphylaktischer Reaktionen jederzeit verfügbar sind, wenn Tacrolimus iv verabreicht wird. Wenn eine Anaphylaxie auftritt, brechen Sie die intravenöse Infusion sofort ab und leiten Sie eine geeignete Therapie ein (z. B. Adrenalin, Sauerstoff).

Allgemeine Vorsichtsmaßnahmen

Austauschbarkeit von Produkten mit erweiterter Veröffentlichung

Es wurden Medikationsfehler gemeldet, einschließlich Substitutions- und Abgabefehler, zwischen Tacrolimus-Produkten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung und Tacrolimus-Produkten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung. Fehler führten zu schwerwiegenden Nebenwirkungen, einschließlich Transplantatabstoßung, oder anderen Nebenwirkungen aufgrund einer Unter- oder Überexposition gegenüber Tacrolimus.

Ersetzen Sie Präparate mit verlängerter und sofortiger Wirkstofffreisetzung nur unter ärztlicher Aufsicht.

Weisen Sie Patienten und Pflegekräfte an, das Aussehen ihrer verschriebenen Darreichungsform zu erkennen und sich an ihren Arzt zu wenden, wenn ein anderes Produkt abgegeben wird oder sich die Dosierungsanweisungen geändert haben.

Neu auftretender Diabetes

In klinischen Studien zur Herz-, Lungen-, Nieren- und Lebertransplantation wurde bei der Anwendung von Tacrolimus über ein erhöhtes Risiko einer Hyperglykämie oder eines neu auftretenden, insulinabhängigen Diabetes mellitus nach einer Transplantation berichtet. Schwarze und hispanische Nierentransplantationspatienten sind am stärksten gefährdet, nach der Transplantation Diabetes mellitus zu entwickeln.

Überwachen Sie regelmäßig den Nüchternblutzuckerspiegel.

Nephrotoxizität

Potenzial für Nephrotoxizität, insbesondere bei hohen Dosen.

Überwachen Sie die Scr regelmäßig und passen Sie die Dosierung an oder setzen Sie Tacrolimus bei Bedarf ab.

Neurotoxizität

Risiko einer Neurotoxizität (z. B. Zittern, Kopfschmerzen, andere Veränderungen der motorischen Funktion, des Geisteszustands oder der sensorischen Funktion), insbesondere bei hohen Dosen.

Überwachen Sie die neurologische Funktion und den neurologischen Status genau.

Erwägen Sie eine Dosisreduktion oder brechen Sie die Behandlung ab, wenn eine Neurotoxizität auftritt.

Hyperkaliämie

Mögliche Hyperkaliämie (manchmal schwerwiegend).

Überwachen Sie regelmäßig die Kaliumkonzentration im Serum. Erwägen Sie sorgfältig die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, ACE-Hemmern oder Angiotensin-Rezeptor-Blockern.

Wenn eine Hyperkaliämie auftritt, leiten Sie eine geeignete Behandlung ein (z. B. Einschränkung der Kaliumaufnahme, Verabreichung von kaliumbindendem Harz oder Mineralokortikoid).

Hypertonie

Über die Entwicklung von Bluthochdruck wird häufig berichtet; ist im Allgemeinen leicht bis mittelschwer; kann eine blutdrucksenkende Therapie erfordern. Erwägen Sie sorgfältig die Verwendung von blutdrucksenkenden Mitteln im Zusammenhang mit Hyperkaliämie (z. B. kaliumsparende Diuretika, ACE-Hemmer, Angiotensin-Rezeptor-Blocker).

QT-Verlängerung

Tacrolimus kann das QT-Intervall verlängern und das Risiko einer Torsade de pointes erhöhen. Vermeiden Sie die Anwendung bei Patienten mit bekannter QT-Intervallverlängerung. Erwägen Sie die Erstellung von Elektrokardiogrammen und die regelmäßige Überwachung der Elektrolyte (Magnesium, Kalium, Kalzium) während der Behandlung bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien, bei Patienten, die Medikamente einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern (z. B. Antiarrhythmika der Klassen IA und III), und bei Patienten mit Herzinsuffizienz Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie, Hypokalzämie oder Hypomagnesiämie.

Reduzieren Sie die Tacrolimus-Dosis bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Substraten und/oder Inhibitoren von CYP3A4, die ebenfalls das QT-Intervall verlängern können. Überwachen Sie die Tacrolimus-Vollblutkonzentrationen und achten Sie auf eine QT-Verlängerung.

Myokardhypertrophie

Risiko einer Myokardhypertrophie bei Säuglingen, Kindern und Erwachsenen, insbesondere bei solchen mit hohen Tacrolimus-Talkonzentrationen; Im Allgemeinen reversibel nach Dosisreduktion oder Absetzen des Medikaments.

Erwägen Sie die Durchführung einer echokardiographischen Untersuchung, wenn Nierenversagen oder klinische Manifestationen einer ventrikulären Dysfunktion auftreten.

Wenn eine Myokardhypertrophie diagnostiziert wird, erwägen Sie eine Verringerung der Dosierung oder einen Abbruch der Therapie.

Impfungen

Tacrolimus kann die Sicherheit und Wirksamkeit von Impfstoffen beeinträchtigen. Vermeiden Sie die Verwendung von Lebendimpfstoffen während der Behandlung mit Tacrolimus. Inaktivierte Impfstoffe, von denen bekannt ist, dass sie nach einer Transplantation sicher verabreicht werden können, sind während der Behandlung mit Tacrolimus möglicherweise nicht ausreichend immunogen. Wenn möglich, verabreichen Sie vor der Transplantation und der Behandlung mit Tacrolimus die vollständige Impfung.

Reine Erythrozytenaplasie

Es wurde über reine Erythroblastopenie (PRCA) berichtet. Alle Patienten, die eine PRCA entwickelten, wiesen Risikofaktoren wie eine Parvovirus-B19-Infektion, eine Grunderkrankung oder Begleitmedikamente im Zusammenhang mit PRCA auf.

Wenn eine PRCA diagnostiziert wird, sollte ein Absetzen von Tacrolimus in Betracht gezogen werden.

Spezifische Populationen

Schwangerschaft

Kann den Fötus schädigen, einschließlich Frühgeburt, Geburtsfehler/angeborene Anomalien, niedriges Geburtsgewicht und fetale Belastungen. Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter sollten vor Beginn und während der Behandlung mit Tacrolimus eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Männer, deren Partnerin schwanger werden kann, sollten vor und während der Behandlung mit Tacrolimus ebenfalls eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.

TPRI ist ein freiwilliges Schwangerschafts-Expositionsregister, das die Schwangerschaftsergebnisse bei weiblichen Transplantatempfängern und solchen, die von männlichen Transplantatempfängern gezeugt wurden, die Immunsuppressiva, einschließlich Tacrolimus, ausgesetzt waren, überwacht. Ärzte werden aufgefordert, ihren Patienten zu raten, sich zu registrieren, indem sie sich an das TPRI unter 1-877-955-6877 oder über die Website wenden [Web].

Kann die Hyperglykämie bei schwangeren Frauen mit Diabetes verstärken; Überwachen Sie regelmäßig den Blutzuckerspiegel. Kann auch den Bluthochdruck bei schwangeren Frauen verschlimmern und das Risiko einer Präeklampsie erhöhen; Überwachung und Kontrolle des Blutdrucks.

Stillzeit

Wird in die Muttermilch abgegeben; Auswirkungen auf die Säuglings- oder Milchproduktion unbekannt. Berücksichtigen Sie die Vorteile des Stillens sowie die Bedeutung von Tacrolimus für die Mutter und mögliche nachteilige Auswirkungen des Medikaments oder der zugrunde liegenden mütterlichen Erkrankung auf das gestillte Kind.

Frauen und Männer mit reproduktivem Potenzial

Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter sollten vor Beginn und während der Behandlung mit Tacrolimus eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Männer, deren Partnerin schwanger werden kann, sollten vor und während der Behandlung mit Tacrolimus ebenfalls eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.

Basierend auf Tierbefunden kann die männliche und weibliche Fruchtbarkeit beeinträchtigt sein.

Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei pädiatrischen Leber-, Nieren-, Herz- und Lungentransplantationspatienten nachgewiesen.

Pädiatrische Patienten benötigen im Allgemeinen höhere Tacrolimus-Dosen, um die Blutspiegel im Blut ähnlich wie bei erwachsenen Patienten aufrechtzuerhalten.

Geriatrische Verwendung

Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen bei Patienten im Alter von 65 Jahren vor, um festzustellen, ob geriatrische Patienten anders reagieren als jüngere Erwachsene. Wählen Sie die Dosierung mit Vorsicht.

Wenn Anzeichen einer Nierenfunktionsstörung vorliegen oder sich entwickeln, passen Sie die Dosierung an.

Leberfunktionsstörung

Verminderte Clearance bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung; Passen Sie die Dosierung an und überwachen Sie die Blutkonzentrationen bei diesen Patienten genau.

Bei Lebertransplantationspatienten, bei denen es nach der Transplantation zu einer Leberfunktionsstörung kommt, besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko für eine Nierenfunktionsstörung als Folge hoher Tacrolimus-Konzentrationen im Blut. Überwachen Sie solche Patienten genau und erwägen Sie eine Dosisanpassung.

Nierenfunktionsstörung

Potenzial für Nephrotoxizität; Überwachen Sie den Patienten genau. Dosierungsanpassungen empfohlen.

Wettrennen

Schwarze Nierentransplantationspatienten benötigen möglicherweise höhere Dosen als Patienten anderer Rassen, um vergleichbare Vollblut-Talspiegel des Medikaments aufrechtzuerhalten.

Bei afroamerikanischen und hispanischen Patienten besteht ein erhöhtes Risiko, nach einer Transplantation neu an Diabetes zu erkranken. Überwachen Sie den Blutzuckerspiegel und behandeln Sie ihn entsprechend.

Häufige Nebenwirkungen

Nierentransplantation (≥30 % der Patienten, die Produkte mit sofortiger Freisetzung erhalten): Infektion, Zittern, Bluthochdruck, abnormale Nierenfunktion, Verstopfung, Durchfall, Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Schlaflosigkeit, Übelkeit, Hypomagnesiämie, Harnwegsinfektion, Hypophosphatämie, periphere Ödeme, Asthenie , Schmerzen, Hyperlipidämie, Hyperkaliämie und Anämie. Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei ≥30 % der Patienten berichtet wurden, die Tacrolimus-Retardkapseln erhielten, waren: Durchfall, Verstopfung, Übelkeit, periphere Ödeme, Zittern und Anämie. Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei ≥30 % der Patienten, die Tacrolimus-Retardtabletten erhielten, berichtet wurden, waren: Infektionen und Durchfall.

Lebertransplantation (≥40 % der Patienten, die Produkte mit sofortiger Freisetzung erhalten): Zittern, Kopfschmerzen, Durchfall, Bluthochdruck, Übelkeit, abnormale Nierenfunktion, Bauchschmerzen, Schlaflosigkeit, Parästhesien, Anämie, Schmerzen, Fieber, Asthenie, Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie und Hyperglykämie .

Herztransplantation (≥ 15 % der Patienten, die Produkte mit sofortiger Freisetzung erhalten): abnormale Nierenfunktion, Bluthochdruck, Diabetes mellitus, CMV-Infektion, Zittern, Hyperglykämie, Leukopenie, Infektion, Anämie, Bronchitis, Perikarderguss, Harnwegsinfektion und Hyperlipidämie.

Lungentransplantation: Die bei Patienten, die Produkte mit sofortiger Wirkstofffreisetzung erhielten, berichteten Nebenwirkungen ähnelten denen bei Nieren-, Herz- oder Lebertransplantationspatienten, die mit Tacrolimus behandelt wurden.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Metabolisiert durch CYP-Isoenzyme, hauptsächlich CYP3A.

Medikamente, die hepatische mikrosomale Enzyme beeinflussen

Bei Arzneimitteln, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A sind, sind pharmakokinetische Wechselwirkungen wahrscheinlich, die möglicherweise zu erhöhten oder erniedrigten Blutkonzentrationen von Tacrolimus führen. Wenn solche Medikamente gleichzeitig angewendet werden, überwachen Sie die Tacrolimus-Blutkonzentrationen und passen Sie die Dosierung nach Bedarf an.

Spezifische Medikamente und Lebensmittel

Drogen oder Lebensmittel	Interaktion	Kommentare
ACE-Hemmer	Gefahr einer Hyperkaliämie	Erwägen Sie sorgfältig die gleichzeitige Anwendung
Alkohol	Alkohol kann die Freisetzungsgeschwindigkeit von Tacrolimus-Kapseln und -Tabletten verändern und das Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen (z. B. Neurotoxizität, QT-Verlängerung) erhöhen.	Weisen Sie die Patienten an, alkoholische Getränke zu meiden
Amiodaron	Mögliche erhöhte Tacrolimus-Konzentrationen im Blut und Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen (z. B. Neurotoxizität, QT-Verlängerung)	Überwachen Sie die Tacrolimus-Konzentration im Blut und passen Sie die Dosierung nach Bedarf an
Angiotensin-Rezeptor-Blocker (ARBs)	Gefahr einer Hyperkaliämie.	Erwägen Sie sorgfältig die gleichzeitige Anwendung.
Antazida (aluminium- und Magnesiumhaltig)	Mögliche erhöhte Tacrolimus-Konzentrationen im Blut und Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen (z. B. Neurotoxizität, QT-Verlängerung)	Überwachen Sie die Tacrolimus-Konzentration im Blut und passen Sie die Dosierung nach Bedarf an
Antikonvulsiva (Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin)	Mögliche verringerte Tacrolimus-Konzentrationen im Blut; mögliche erhöhte Serum-Phenytoin-Konzentrationen	Überwachen Sie die Tacrolimus-Konzentration im Blut und passen Sie die Dosierung nach Bedarf an
Antimykotika, Azole (z. B. Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol)	Mögliche erhöhte Tacrolimus-Konzentrationen im Blut und erhöhtes Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen (z. B. Neurotoxizität, QT-Verlängerung) Ketoconazol: Die gleichzeitige orale Anwendung verringert die scheinbare Clearance von oralem Tacrolimus erheblich; Die Clearance von i.v. Tacrolimus veränderte sich nicht wesentlich	Eine frühzeitige und häufige Überwachung des Tacrolimus-Vollblut-Talspiegels sollte innerhalb von 1–3 Tagen beginnen; Passen Sie die Dosierung nach Bedarf an Tacrolimus-Dosis reduzieren (bei Voriconazol und Posaconazol ein Drittel der ursprünglichen Dosis verabreichen)
Antimykobakterien (Rifabutin, Rifampin)	Möglicherweise verringerte Tacrolimus-Konzentrationen im Blut	Überwachen Sie die Tacrolimus-Konzentration im Blut und passen Sie die Dosierung nach Bedarf an
Kalziumkanalblocker (Diltiazem, Nicardipin, Nifedipin, Verapamil)	Mögliche erhöhte Tacrolimus-Konzentrationen im Blut und Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen (z. B. Neurotoxizität, QT-Verlängerung)	Überwachen Sie die Tacrolimus-Konzentration im Blut und passen Sie die Dosierung nach Bedarf an
Caspofungin	Möglicherweise verringerte Tacrolimus-Konzentrationen im Blut	Überwachen Sie die Tacrolimus-Konzentration im Blut und passen Sie die Dosierung nach Bedarf an
Chloramphenicol	Möglicherweise erhöhte Tacrolimus-Konzentrationen im Blut	Eine frühzeitige und häufige Überwachung des Tacrolimus-Vollblut-Talspiegels sollte innerhalb von 1–3 Tagen beginnen; Passen Sie die Dosierung nach Bedarf an.
Cimetidin	Mögliche erhöhte Tacrolimus-Konzentrationen im Blut und Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen (z. B. Neurotoxizität, QT-Verlängerung)	Überwachen Sie die Tacrolimus-Konzentration im Blut und passen Sie die Dosierung nach Bedarf an
Cyclosporin	Mögliche erhöhte Tacrolimus-Blutkonzentrationen; additive/synergistische Nephrotoxizität	Gleichzeitige Anwendung vermeiden Zwischen dem Absetzen von Ciclosporin und dem Beginn der Tacrolimus-Therapie und umgekehrt sollten mindestens 24 Stunden vergehen. Wenn die Blutkonzentrationen von Ciclosporin oder Tacrolimus erhöht sind, kann die Umstellung auf das Alternativmittel weiter verzögert werden
Direkt wirkende antivirale Therapie (DAA)	Die Pharmakokinetik von Tacrolimus kann durch Veränderungen der Leberfunktion während der DAA-Therapie im Zusammenhang mit der Clearance des HCV-Virus beeinflusst werden	Überwachen Sie die Talspiegel von Tacrolimus im Vollblut während der gesamten Therapie und passen Sie die Tacrolimus-Dosis bei Bedarf an
Danazol	Mögliche erhöhte Tacrolimus-Konzentrationen im Blut und Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen (z. B. Neurotoxizität, QT-Verlängerung)	Überwachen Sie die Tacrolimus-Konzentration im Blut und passen Sie die Dosierung nach Bedarf an
Diuretika, kaliumsparend	Gefahr einer Hyperkaliämie	Erwägen Sie sorgfältig die gleichzeitige Anwendung
Östrogene (Ethinylestradiol)	Mögliche erhöhte Tacrolimus-Konzentrationen im Blut und Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen (z. B. Neurotoxizität, QT-Verlängerung)	Überwachen Sie die Tacrolimus-Konzentration im Blut und passen Sie die Dosierung nach Bedarf an
Grapefruit oder Grapefruitsaft	Mögliche erhöhte Tacrolimus-Konzentrationen im Blut und Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen (z. B. Neurotoxizität, QT-Verlängerung)	Gleichzeitige Anwendung vermeiden
HIV-Proteasehemmer (z. B. Nelfinavir, Ritonavir)	Mögliche erhöhte Tacrolimus-Konzentrationen im Blut und erhöhtes Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen (z. B. Neurotoxizität, QT-Verlängerung)	Eine frühzeitige und häufige Überwachung des Tacrolimus-Vollblut-Talspiegels sollte innerhalb von 1–3 Tagen beginnen; Passen Sie die Dosierung nach Bedarf an
Immunsuppressiva	Risiko einer Übersuppression des Immunsystems und damit verbundener Infektionsanfälligkeit und Lymphomrisiko	Mit Vorsicht verwenden
Letermovir	Mögliche erhöhte Tacrolimus-Konzentrationen im Blut und erhöhtes Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen (z. B. Neurotoxizität, QT-Verlängerung)	Eine frühzeitige und häufige Überwachung des Tacrolimus-Vollblut-Talspiegels sollte innerhalb von 1–3 Tagen beginnen; Passen Sie die Dosierung nach Bedarf an
Makrolid-Antibiotika (Clarithromycin, Erythromycin, Troleandomycin)	Mögliche erhöhte Tacrolimus-Konzentrationen im Blut und Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen (z. B. Neurotoxizität, QT-Verlängerung)	Eine frühzeitige und häufige Überwachung des Tacrolimus-Vollblut-Talspiegels sollte innerhalb von 1–3 Tagen beginnen; Passen Sie die Dosierung nach Bedarf an
Methylprednisolon, Prednisolon	Möglicherweise verringerte Tacrolimus-Konzentrationen im Blut	Überwachen Sie die Tacrolimus-Konzentration im Blut und passen Sie die Dosierung nach Bedarf an
Metoclopramid	Mögliche erhöhte Tacrolimus-Konzentrationen im Blut und Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen (z. B. Neurotoxizität, QT-Verlängerung)	Überwachen Sie die Tacrolimus-Konzentration im Blut und passen Sie die Dosierung nach Bedarf an
Mycophenolsäure (MPA)	Möglicherweise erhöhte MPA-Exposition	Achten Sie auf MPA-bedingte Nebenwirkungen und reduzieren Sie die Dosis des MPA-Produkts nach Bedarf.
Nefazodon	Möglicherweise erhöhte Tacrolimus-Konzentrationen im Blut	Frühzeitige und häufige Überwachung der Talspiegel von Tacrolimus im Vollblut. Passen Sie die Dosierung nach Bedarf an
Nephrotoxische Arzneimittel (z. B. Aminoglykoside, Amphotericin B, Cisplatin, Ganciclovir)	Möglicherweise erhöhtes Risiko einer Nephrotoxizität	Mit Vorsicht verwenden
Protonenpumpenhemmer (Lansoprazol, Omeprazol)	Mögliche erhöhte Tacrolimus-Konzentrationen im Blut und Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen (z. B. Neurotoxizität, QT-Verlängerung)	Überwachen Sie die Tacrolimus-Konzentration im Blut und passen Sie die Dosierung nach Bedarf an
Schisandra sphenanthera-Extrakte	Mögliche erhöhte Tacrolimus-Konzentrationen im Blut und erhöhtes Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen (z. B. Neurotoxizität, QT-Verlängerung)	Eine frühzeitige und häufige Überwachung des Tacrolimus-Vollblut-Talspiegels sollte innerhalb von 1–3 Tagen beginnen; Passen Sie die Dosierung nach Bedarf an
Sirolimus	Möglicherweise verringerte Exposition gegenüber Tacrolimus. Erhöhtes Risiko für Leberarterienthrombose, Transplantatverlust und Tod bei De-novo-Lebertransplantatempfängern Erhöhtes Risiko einer eingeschränkten Nierenfunktion bei Herztransplantatempfängern	Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen
Johanniskraut	Möglicherweise verringerte Tacrolimus-Konzentrationen im Blut	Überwachen Sie die Tacrolimus-Konzentration im Blut und passen Sie die Dosierung nach Bedarf an
Impfungen	Mögliche verminderte Reaktion auf die Impfung	Vermeiden Sie die Verwendung von Lebendimpfstoffen Inaktivierte Impfstoffe sind während der Behandlung möglicherweise nicht ausreichend immunogen

Pharmakokinetik von Tacrolimus

Absorption

Bioverfügbarkeit

Unvollständige und unterschiedliche Resorption nach oraler Verabreichung.

Die absolute Bioverfügbarkeit von oralem Tacrolimus beträgt etwa 17 % bei erwachsenen Nierentransplantationspatienten, 22 % bei erwachsenen Lebertransplantationspatienten und 31 % bei pädiatrischen Lebertransplantationspatienten im Alter von 0,7–13,2 Jahren.

Essen

Nahrungsmittel können sowohl die Geschwindigkeit als auch das Ausmaß der oralen Absorption von Tacrolimus-Kapseln, -Granulaten, -Kapseln und -Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung verringern; Der Effekt ist bei fettreichen Mahlzeiten am stärksten (z. B. 400 kcal, 34 % Fett).

Chronopharmakokinetischer Effekt

Die Verabreichung von Retardtabletten und Retardkapseln am Abend führte im Vergleich zur morgendlichen Einnahme zu einer um 15 % bzw. 35 % geringeren AUC.

Plasmakonzentrationen

Fehlender direkter Zusammenhang zwischen Tacrolimus-Konzentrationen im Blut und Wirksamkeit; Allerdings sind hohe Talspiegel im Blut möglicherweise mit einem zunehmenden Auftreten von Nebenwirkungen verbunden.

Verteilung

Ausmaß

Passiert die Plazenta und wird in die Milch abgegeben.

Das durchschnittliche Konzentrationsverhältnis von Vollblut zu Plasma beträgt 35 (Bereich: 12–67).

Plasmaproteinbindung

Ungefähr 99 % (hauptsächlich Albumin und saures α-1-Glykoprotein).

Beseitigung

Stoffwechsel

Wird durch CYP-Enzyme (hauptsächlich CYP3A) weitgehend zu mehreren Metaboliten metabolisiert. Die Aktivität von Tacrolimus hängt hauptsächlich mit dem Ausgangsarzneimittel zusammen.

Eliminierungsroute

Hauptsächlich über den Kot ausgeschieden (92 %).

Halbwertszeit

Die für verschiedene Tacrolimus-Formulierungen berichteten Tacrolimus-Eliminationshalbwertszeiten finden Sie in Tabelle 2.

Tabelle 2. Eliminationshalbwertszeit von Tacrolimus

Formulierung	Eliminationshalbwertszeit
Kapseln mit sofortiger Wirkstofffreisetzung	48,4 Stunden bei gesunden Erwachsenen
Kapseln mit verlängerter Wirkstofffreisetzung	38 Stunden bei gesunden Erwachsenen
Tabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung	31,0 Stunden bei gesunden Erwachsenen
IV-Verabreichung	43,5 Stunden bei gesunden Erwachsenen
IV-Verabreichung	10,2 Stunden bei pädiatrischen Nierentransplantationspatienten
IV-Verabreichung	11,5 Stunden bei pädiatrischen Lebertransplantationspatienten

Bei erwachsenen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion betrug die Halbwertszeit bei intravenöser Verabreichung etwa 26,3 Stunden. Bei erwachsenen Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung betrug die Halbwertszeit etwa 60,6 Stunden bei intravenöser Gabe und 66,1 Stunden bei oraler Gabe. Bei erwachsenen Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung betrug die Halbwertszeit bei intravenöser Gabe etwa 198 Stunden und bei oraler Gabe 119 Stunden.

Besondere Populationen

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (mittlerer Child-Pugh-Score >10) ist die mittlere Clearance erheblich verringert; Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist die Clearance nicht wesentlich verändert.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Clearance ähnlich wie bei gesunden Personen.

Stabilität

Lagerung

Oral

Kapseln mit sofortiger Freisetzung

20–25°C (Ausflüge zwischen 15–30°C zulässig).

Granulat zur oralen Suspension

20–25°C (Ausflüge zwischen 15–30°C zulässig).

Kapseln mit verlängerter Wirkstofffreisetzung

25°C (Ausflüge zwischen 15–30°C erlaubt).

Tabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung

25°C (Ausflüge zwischen 15–30°C erlaubt).

Parenteral

Konzentrieren

5–25°C.

Bewahren Sie verdünnte Infusionslösungen in Glas- oder Polyethylenbehältern auf; 24 Stunden nach der Verdünnung entsorgen.

Lagern Sie verdünnte Infusionslösungen nicht in PVC-Behältern (verringerte Stabilität und Möglichkeit der Extraktion von Phthalaten).

Therapeutische Blutüberwachungsproben

Proben sofort analysieren oder bis zu 7 Tage bei Raumtemperatur oder im Kühlschrank lagern; alternativ -20°C für bis zu 12 Monate.

Aktionen

Die genauen Mechanismen der immunsuppressiven Wirkung sind nicht geklärt, scheinen aber eine Hemmung der T-Zell-Aktivierung und -Proliferation sowie der T-Helferzell-abhängigen B-Zell-Antwort zu beinhalten.
Ungefähr 10- bis 200-fach wirksamer als Ciclosporin, bezogen auf das Gewicht in verschiedenen In-vitro-T-Zell-Testsystemen der Immunfunktion.
Scheint an ein intrazelluläres Protein, FKBP-12, zu binden. Die Bindung des Tacrolimus/FKBP-12-Komplexes mit Calcium, Calmodulin und Calcineurin hemmt die Phosphataseaktivität von Calcineurin, was die Dephosphorylierung und Translokation des Kernfaktors aktivierter T-Zellen (NF-AT) verhindern kann. NF-AT initiiert vermutlich die Gentranskription zur Bildung von Lymphokinen (z. B. Interleukin-2, Gamma-Interferon), die an der Aktivierung von T-Zellen beteiligt sind.

Beratung für Patienten

Informieren Sie Patienten und/oder Betreuer über den möglichen Nutzen und die Risiken von Tacrolimus. Weisen Sie Patienten und/oder Betreuer darauf hin, den Medikamentenleitfaden zu lesen.
Raten Sie dem Patienten, sein Tacrolimus-Arzneimittel zu überprüfen, wenn er ein neues Rezept erhält und bevor er es einnimmt. Wenn das Erscheinungsbild des Produkts nicht mit dem üblichen übereinstimmt oder sich die Dosierungsanweisungen geändert haben, sollten Sie sich an Ihren Arzt wenden, um sicherzustellen, dass er über das richtige Arzneimittel verfügt.
Risiko für Lymphome und andere bösartige Erkrankungen, insbesondere der Haut. Raten Sie den Patienten, die Exposition gegenüber Sonnenlicht und ultraviolettem (UV) Licht durch das Tragen von Schutzkleidung und die Verwendung eines Breitband-Sonnenschutzmittels mit hohem Schutzfaktor zu begrenzen.
Infektionsrisiko, einschließlich opportunistischer Infektionen; Wir raten den Patienten, ihren Arzt zu informieren, wenn bei ihnen Fieber, Schweißausbrüche, Schüttelfrost oder grippeähnliche Symptome, Muskelschmerzen oder warme, rote, schmerzhafte Stellen auf der Haut auftreten.
Risiko eines neu auftretenden Diabetes mellitus; raten Sie den Patienten, ihren Arzt zu informieren, wenn häufiges Wasserlassen oder erhöhter Durst oder Hunger auftritt.
Risiko einer Nephrotoxizität; Weisen Sie die Patienten darauf hin, wie wichtig es ist, die Nierenfunktion zu überwachen.
Risiko einer Neurotoxizität; Raten Sie den Patienten, sich an ihren Arzt zu wenden, wenn Sehstörungen, Delirium oder Zittern auftreten.
Risiko, dass sich während der Therapie Bluthochdruck entwickelt oder verschlimmert. Informieren Sie die Patienten über die Bedeutung einer regelmäßigen Überwachung des Blutdrucks während der Behandlung.
Risiko einer Myokardhypertrophie; Wir raten den Patienten, ihren Arzt zu informieren, wenn bei ihnen Symptome wie Müdigkeit, Schwellung und/oder Kurzatmigkeit auftreten.
Informieren Sie die Patienten darüber, dass alle erforderlichen Impfungen vor der Transplantation und Beginn der Tacrolimus-Therapie abgeschlossen sein sollten. Vermeiden Sie die Verabreichung von Lebendimpfstoffen während der Behandlung und berücksichtigen Sie eine verminderte Immunantwort inaktivierter Impfstoffe.
Informieren Sie die Patienten über die Bedeutung routinemäßiger Labortests (z. B. zur Beurteilung der Nieren- und Leberfunktion, zur Überwachung der Glukose- und Kaliumkonzentrationen).
Raten Sie den Patienten, ihre Ärzte über bestehende oder geplante Begleittherapien zu informieren, einschließlich verschreibungspflichtiger und rezeptfreier Arzneimittel sowie Nahrungsergänzungsmittel oder pflanzlicher Nahrungsergänzungsmittel.
Raten Sie den Patienten, Grapefruitprodukte während der Behandlung mit Tacrolimus zu meiden. Raten Sie den Patienten außerdem, bei der Verwendung von Produkten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung auf Alkohol zu verzichten.
Empfehlen Sie Frauen, ihren Arzt zu informieren, wenn sie schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen oder beabsichtigen zu stillen. Weisen Sie Frauen im gebärfähigen Alter und männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter auf die Notwendigkeit einer wirksamen Empfängnisverhütung während der Therapie hin. Weisen Sie Patienten darauf hin, sich im freiwilligen Transplantation Pregnancy Registry International anzumelden, wenn sie schwanger werden oder eine Schwangerschaft zeugen. Um sich anzumelden oder zu registrieren, können Patienten die gebührenfreie Nummer 1-877-955-6877 anrufen oder vorbeikommen [Web].
Informieren Sie Patienten über die Möglichkeit, dass die Anwendung von Tacrolimus die männliche und weibliche Fruchtbarkeit beeinträchtigt.
Informieren Sie die Patienten über weitere wichtige Vorsichtsinformationen.

Weitere Informationen

Die American Society of Health-System Pharmacists, Inc. versichert, dass die in der beigefügten Monographie bereitgestellten Informationen mit angemessener Sorgfalt und in Übereinstimmung mit den professionellen Standards auf diesem Gebiet formuliert wurden. Die Leser werden darauf hingewiesen, dass es sich bei Entscheidungen bezüglich des Drogenkonsums um komplexe medizinische Entscheidungen handelt, die die unabhängige, informierte Entscheidung eines entsprechenden medizinischen Fachpersonals erfordern, und dass die in der Monographie enthaltenen Informationen nur zu Informationszwecken bereitgestellt werden. Für genauere Informationen sollte die Kennzeichnung des Herstellers herangezogen werden. Die American Society of Health-System Pharmacists, Inc. befürwortet oder empfiehlt die Verwendung von Arzneimitteln nicht. Die in der Monographie enthaltenen Informationen sind kein Ersatz für eine medizinische Versorgung.

Vorbereitungen

Hilfsstoffe in handelsüblichen Arzneimittelzubereitungen können bei manchen Personen klinisch bedeutsame Wirkungen haben; Einzelheiten finden Sie auf der jeweiligen Produktkennzeichnung.

Informationen zu Engpässen bei einem oder mehreren dieser Präparate finden Sie im ASHP Drug Shortages Resource Center.

* Erhältlich bei einem oder mehreren Herstellern, Händlern und/oder Umpackern unter generischem (nicht geschütztem) Namen

Tacrolimus

Routen	Darreichungsformen	Stärken	Markennamen	Hersteller
Oral	Kapseln	0,5 mg (wasserfreies Tacrolimus)*	Prograf	Astellas
			Tacrolimus-Kapseln
		1 mg (wasserfreies Tacrolimus)*	Prograf	Astellas
			Tacrolimus-Kapseln
		5 mg (wasserfreies Tacrolimus)*	Prograf	Astellas
			Tacrolimus-Kapseln
	Kapseln mit verlängerter Wirkstofffreisetzung	0,5 mg (wasserfreies Tacrolimus)	Astagraf XL	Astellas
		1 mg (wasserfreies Tacrolimus)	Astagraf XL	Astellas
		5 mg (wasserfreies Tacrolimus)	Astagraf XL	Astellas
	Granulat zur Suspension	0,2 mg (wasserfreies Tacrolimus)	Prograf	Astellas
		1 mg (wasserfreies Tacrolimus)	Prograf	Astellas
	Tabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung	0,75 mg (wasserfreies Tacrolimus)	Envarsus XR	Veloxis
		1 mg (wasserfreies Tacrolimus)	Envarsus XR	Veloxis
		4 mg (wasserfreies Tacrolimus)	Envarsus XR	Veloxis
Parenteral	Zur Injektion, Konzentrat, nur zur intravenösen Infusion	5 mg (wasserfreies Tacrolimus) pro ml	Prograf	Astellas

† Off-Label: Die Verwendung ist derzeit nicht in der von der US-amerikanischen Food and Drug Administration genehmigten Kennzeichnung enthalten.

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