Sandostatin LAR
Auf dieser Seite
- Indikationen und Verwendung
- Dosierung und Anwendung
- Darreichungsformen und Stärken
- Kontraindikationen
- Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Verwendung in bestimmten Populationen
- Überdosierung
- Beschreibung
- Klinische Pharmakologie
- Nichtklinische Toxikologie
- Klinische Studien
- Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
- Informationen zur Patientenberatung
Highlights der Verschreibungsinformationen
Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die für die sichere und effektive Anwendung von SANDOSTATIN LAR DEPOT erforderlich sind. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für SANDOSTATIN LAR DEPOT an.
SANDOSTATIN® LAR DEPOT (Octreotidacetat) zur injizierbaren Suspension zur glutealen intramuskulären Anwendung
Erste US-Zulassung: 1988
Indikationen und Anwendung für Sandostatin LAR
SANDOSTATIN LAR DEPOT ist ein Somatostatin-Analogon, das angezeigt ist für:
Behandlung bei Patienten, die auf die subkutane Injektion von Sandostatin-Injektion angesprochen und diese vertragen haben, bei:
- Akromegalie (1.1)
- Schwere Durchfall-/Flush-Episoden im Zusammenhang mit metastasierten Karzinoidtumoren (1.2)
- Starker wässriger Durchfall im Zusammenhang mit vasoaktiven intestinalen Peptiden (VIP) sezernierenden Tumoren (1.3)
Dosierung und Verabreichung von Sandostatin LAR
Patienten, die derzeit keine subkutane Sandostatin-Injektion erhalten:
- Akromegalie: 50 µg dreimal täglich Sandostatin-Injektion subkutan für 2 Wochen, gefolgt von SANDOSTATIN LAR DEPOT 20 mg intragluteal alle 4 Wochen für 3 Monate (2.1)
- Karzinoidtumoren und VIPome: Sandostatin-Injektion subkutan 100 bis 600 µg/Tag in 2–4 Einzeldosen für 2 Wochen, gefolgt von SANDOSTATIN LAR DEPOT 20 mg alle 4 Wochen für 2 Monate (2.2)
Patienten, die derzeit eine subkutane Sandostatin-Injektion erhalten:
- Akromegalie: 20 mg alle 4 Wochen für 3 Monate (2.1)
- Karzinoidtumoren und VIPome: 20 mg alle 4 Wochen für 2 Monate (2,2)
Nierenfunktionsstörung, Dialysepatienten: 10 mg alle 4 Wochen (2,3)
Leberfunktionsstörung, Patienten mit Zirrhose: 10 mg alle 4 Wochen (2,4)
Darreichungsformen und Stärken
Für injizierbare Suspension: Stärken 10 mg pro 6 ml, 20 mg pro 6 ml oder 30 mg pro 6 ml Einzeldosisfläschchen (3)
Kontraindikationen
Keine (4)
Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Cholelithiasis und Komplikationen der Cholelithiasis: Regelmäßig überwachen. Bei Verdacht auf Komplikationen einer Cholelithiasis absetzen (5.1)
- Glukosestoffwechsel: Hypoglykämie oder Hyperglykämie können auftreten. Eine Glukoseüberwachung wird empfohlen und die antidiabetische Behandlung muss möglicherweise angepasst werden (5.2)
- Schilddrüsenfunktion: Es kann zu einer Schilddrüsenunterfunktion kommen. Überwachen Sie regelmäßig die Schilddrüsenwerte (5.3)
- Herzfunktion: Bradykardie, Arrhythmie oder Erregungsleitungsstörungen können auftreten. Bei Risikopatienten mit Vorsicht anwenden (5.4)
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei ≥ 20 % der Patienten auftreten, sind:
- Akromegalie: Durchfall, Cholelithiasis, Bauchschmerzen, Blähungen (6.1)
- Karzinoidsyndrom: Rückenschmerzen, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Übelkeit, Schwindel (6.1)
Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an Novartis Pharmaceuticals Corporation unter 1-888-669-6682 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Die folgenden Medikamente erfordern eine Überwachung und mögliche Dosisanpassung bei Verwendung mit SANDOSTATIN LAR DEPOT: Ciclosporin, Insulin, orale Antidiabetika, Betablocker und Bromocriptin (7)
- Injektion von Lutetium Lu 177 Dotatate: Unterbrechen Sie die Behandlung mit SANDOSTATIN LAR DEPOT mindestens 4 Wochen vor jeder Dosis von Lutetium Lu 177 Dotatate (7,6).
Verwendung in bestimmten Populationen
Fortpflanzungsfähige Frauen und Männer: Prämenopausale Frauen über die Möglichkeit einer ungewollten Schwangerschaft informieren (8.3)
Informationen zur PATIENTENBERATUNG finden Sie unter 17.
Überarbeitet: 7/2023
Vollständige Verschreibungsinformationen
1. Indikationen und Anwendung für Sandostatin LAR
SANDOSTATIN LAR DEPOT 10 mg, 20 mg und 30 mg ist bei Patienten angezeigt, bei denen sich die anfängliche Behandlung mit Sandostatin-Injektion als wirksam und verträglich erwiesen hat.
1.1 Akromegalie
Eine langfristige Erhaltungstherapie bei Akromegalie-Patienten, die auf eine Operation und/oder Strahlentherapie unzureichend angesprochen haben oder für die eine Operation und/oder Strahlentherapie nicht in Frage kommt. Das Ziel der Behandlung der Akromegalie besteht darin, die GH- und IGF-1-Spiegel auf den Normalwert zu senken [see Clinical Studies (14), Dosage and Administration (2)].
1.2 Karzinoidtumoren
Langzeitbehandlung schwerer Durchfälle und Hitzewallungen im Zusammenhang mit metastasierten Karzinoidtumoren.
1.3 Vasoaktive intestinale Peptidtumoren (VIPome)
Langzeitbehandlung des starken wässrigen Durchfalls, der mit VIP-sezernierenden Tumoren einhergeht.
1.4 Wichtige Nutzungsbeschränkungen
Bei Patienten mit Karzinoidsyndrom und VIPomen wurde die Wirkung von Sandostatin-Injektion und SANDOSTATIN LAR DEPOT auf die Tumorgröße, die Wachstumsrate und die Entwicklung von Metastasen nicht bestimmt.
2. Dosierung und Verabreichung von Sandostatin LAR
- SANDOSTATIN LAR DEPOT sollte von einem geschulten Gesundheitsdienstleister verabreicht werden. Es ist wichtig, die in der Verpackung enthaltenen Mischanweisungen genau zu befolgen. SANDOSTATIN LAR DEPOT muss unmittelbar nach dem Mischen verabreicht werden.
- Verdünnungsmittel nicht direkt injizieren, ohne die Suspension vorzubereiten.
- Die empfohlene Nadelgröße für die Verabreichung von SANDOSTATIN LAR DEPOT ist die 1½-Zoll-19-Gauge-Sicherheitsinjektionsnadel (im Arzneimittelset enthalten). Bei Patienten mit einer größeren Haut-zu-Muskel-Tiefe kann eine 2-Zoll-19-Gauge-Nadel (nicht im Lieferumfang enthalten) verwendet werden.
- SANDOSTATIN LAR DEPOT sollte in Abständen von 4 Wochen intramuskulär (IM) in die Gesäßregion verabreicht werden. Die Verabreichung von SANDOSTATIN LAR DEPOT in Abständen von mehr als 4 Wochen wird nicht empfohlen.
- Die Injektionsstellen sollten systematisch gewechselt werden, um Reizungen zu vermeiden. Deltamuskelinjektionen sollten vermieden werden, da die Injektionsstelle in diesem Bereich erhebliche Beschwerden verursacht.
- SANDOSTATIN LAR DEPOT sollte niemals intravenös oder subkutan verabreicht werden.
Die folgenden Dosierungsschemata werden empfohlen.
2.1 Akromegalie
Patienten, die derzeit kein Octreotidacetat erhalten
Patienten, die derzeit kein Octreotidacetat erhalten, sollten die Therapie mit einer subkutan verabreichten Sandostatin-Injektion in einer Anfangsdosis von 50 µg dreimal täglich beginnen, die möglicherweise titriert wird. Die meisten Patienten benötigen dreimal täglich Dosen von 100 µg bis 200 µg, um eine maximale Wirkung zu erzielen, einige Patienten benötigen jedoch bis zu 500 µg dreimal täglich.
Um die Verträglichkeit gegenüber Octreotidacetat festzustellen, sollte den Patienten die subkutane Sandostatin-Injektion mindestens 2 Wochen lang verabreicht werden. Patienten, die aufgrund ihrer GH- und IGF-1-Spiegel als „Responder“ auf das Medikament gelten und die das Medikament vertragen, können dann auf SANDOSTATIN LAR DEPOT im unten beschriebenen Dosierungsschema umgestellt werden (Patienten, die derzeit eine Sandostatin-Injektion erhalten).
Patienten, die derzeit eine Sandostatin-Injektion erhalten
Patienten, die derzeit eine Sandostatin-Injektion erhalten, können direkt auf SANDOSTATIN LAR DEPOT in einer Dosis von 20 mg umgestellt werden, die 3 Monate lang im Abstand von 4 Wochen intragluteal verabreicht wird. Nach 3 Monaten kann die Dosierung wie folgt angepasst werden:
- GH ≤ 2,5 ng/ml, IGF-1 normal und klinische Symptome unter Kontrolle: Halten Sie die SANDOSTATIN LAR DEPOT-Dosierung alle 4 Wochen bei 20 mg
- GH > 2,5 ng/ml, IGF-1 erhöht und/oder klinische Symptome unkontrolliert, erhöhen Sie die SANDOSTATIN LAR DEPOT-Dosis alle 4 Wochen auf 30 mg
- GH ≤ 1 ng/ml, IGF-1 normal und klinische Symptome unter Kontrolle, reduzieren Sie die Dosierung von SANDOSTATIN LAR DEPOT auf 10 mg alle 4 Wochen
- Wenn GH, IGF-1 oder die Symptome mit einer Dosis von 30 mg nicht ausreichend kontrolliert werden, kann die Dosis alle 4 Wochen auf 40 mg erhöht werden. Dosierungen über 40 mg werden nicht empfohlen.
Bei Patienten, die eine Hypophysenbestrahlung erhalten haben, sollte SANDOSTATIN LAR DEPOT jährlich für etwa 8 Wochen abgesetzt werden, um die Krankheitsaktivität zu beurteilen. Wenn die GH- oder IGF-1-Spiegel ansteigen und die Anzeichen und Symptome erneut auftreten, kann die Behandlung mit SANDOSTATIN LAR DEPOT wieder aufgenommen werden.
2.2 Karzinoidtumoren und VIPome
Patienten, die derzeit kein Octreotidacetat erhalten
Patienten, die derzeit kein Octreotidacetat erhalten, sollten die Therapie mit einer subkutan verabreichten Sandostatin-Injektion beginnen. Die empfohlene Tagesdosis für Karzinoidtumoren während der ersten 2 Wochen der Therapie liegt zwischen 100 und 600 µg/Tag in 2 bis 4 Einzeldosen (die mittlere Tagesdosis beträgt 300 µg). Einige Patienten benötigen möglicherweise Dosen von bis zu 1.500 µg/Tag. Die empfohlene Tagesdosis für VIPome beträgt 200 bis 300 µg in 2 bis 4 Einzeldosen (Bereich: 150 bis 750 µg); Die Dosierung kann individuell angepasst werden, um die Symptome zu kontrollieren, normalerweise sind jedoch Dosen über 450 µg/Tag nicht erforderlich.
Die Sandostatin-Injektion sollte mindestens 2 Wochen lang fortgesetzt werden. Danach können Patienten, die als „Responder“ auf Octreotidacetat gelten und das Arzneimittel vertragen, auf SANDOSTATIN LAR DEPOT im unten beschriebenen Dosierungsschema umgestellt werden (Patienten, die derzeit eine Sandostatin-Injektion erhalten).
Patienten, die derzeit eine Sandostatin-Injektion erhalten
Patienten, die derzeit eine Sandostatin-Injektion erhalten, können auf SANDOSTATIN LAR DEPOT in einer Dosierung von 20 mg umgestellt werden, die 2 Monate lang im Abstand von 4 Wochen intragluteal verabreicht wird. Da nach der ersten Injektion von SANDOSTATIN LAR DEPOT ein therapeutisch wirksamer Serum-Octreotidspiegel erreicht werden muss, sollten Karzinoidtumor- und VIPom-Patienten mindestens zwei Wochen lang weiterhin Sandostatin-Injektion subkutan in der gleichen Dosierung erhalten, die sie vor der Umstellung eingenommen hatten. Wenn die subkutanen Injektionen über diesen Zeitraum nicht fortgesetzt werden, kann dies zu einer Verschlimmerung der Symptome führen (einige Patienten benötigen möglicherweise 3 oder 4 Wochen einer solchen Therapie).
Nach 2 Monaten kann die Dosierung wie folgt angepasst werden:
- Wenn die Symptome ausreichend unter Kontrolle sind, sollte eine Dosisreduktion auf 10 mg für einen Versuchszeitraum in Betracht gezogen werden. Wenn die Symptome erneut auftreten, sollte die Dosierung alle 4 Wochen auf 20 mg erhöht werden. Viele Patienten können jedoch mit einer 10-mg-Dosis alle 4 Wochen zufrieden stellend behandelt werden.
- Wenn die Symptome nicht ausreichend unter Kontrolle sind, erhöhen Sie die Dosis von SANDOSTATIN LAR DEPOT alle 4 Wochen auf 30 mg. Bei Patienten, die mit einer 20-mg-Dosis eine gute Kontrolle erreichen, kann die Dosis für einen Versuchszeitraum auf 10 mg gesenkt werden. Wenn die Symptome erneut auftreten, sollte die Dosierung alle 4 Wochen auf 20 mg erhöht werden.
- Dosierungen über 30 mg werden nicht empfohlen.
Trotz guter Gesamtkontrolle der Symptome kommt es bei Patienten mit Karzinoidtumoren und VIPomen häufig zu einer periodischen Verschlimmerung der Symptome (unabhängig davon, ob sie weiterhin Sandostatin-Injektion oder SANDOSTATIN LAR DEPOT erhalten). Während dieser Zeiträume kann ihnen für einige Tage eine subkutane Sandostatin-Injektion in der Dosierung verabreicht werden, die sie vor der Umstellung auf SANDOSTATIN LAR DEPOT erhalten hatten. Wenn die Symptome wieder unter Kontrolle sind, kann die subkutane Sandostatin-Injektion abgesetzt werden.
2.3 Besondere Bevölkerungsgruppen: Nierenfunktionsstörung
Bei dialysepflichtigen Patienten mit Nierenversagen sollte die Anfangsdosis alle 4 Wochen 10 mg betragen. Bei anderen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Anfangsdosis ähnlich wie bei Patienten ohne Nierenfunktion sein (d. h. 20 mg alle 4 Wochen). [see Clinical Pharmacology (12)].
2.4 Besondere Bevölkerungsgruppen: Leberfunktionsstörung – Patienten mit Leberzirrhose
Bei Patienten mit bestehender Leberzirrhose sollte die Anfangsdosis alle 4 Wochen 10 mg betragen [see Clinical Pharmacology (12.3)].
3. Darreichungsformen und Stärken
SANDOSTATIN LAR DEPOT ist in Einzeldosis-Kits für injizierbare Suspensionen erhältlich, die eine 6-ml-Einzeldosis-Durchstechflasche mit einer Stärke von 10 mg, 20 mg oder 30 mg, eine Fertigspritze mit 2 ml Verdünnungsmittel, einen Durchstechflaschenadapter und eine sterile Flasche enthalten 1½ Zoll 19 Gauge Sicherheitsinjektionsnadel. Jedem Kit liegt außerdem eine Gebrauchsanweisung für die Zubereitung einer Arzneimittelsuspension zur Injektion bei.
4. Kontraindikationen
Keiner.
5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
5.1 Cholelithiasis und Komplikationen der Cholelithiasis
SANDOSTATIN LAR DEPOT kann die Kontraktilität der Gallenblase hemmen und die Gallensekretion verringern, was zu Anomalien der Gallenblase oder Gallenschlamm führen kann. Nach der Markteinführung gab es Berichte über Cholelithiasis (Gallensteine), die bei Patienten, die SANDOSTATIN LAR DEPOT einnahmen, zu Komplikationen wie Cholezystitis, Cholangitis, Pankreatitis und der Notwendigkeit einer Cholezystektomie führten [see Adverse Reactions (6)]. Die Patienten sollten regelmäßig überwacht werden. Wenn der Verdacht auf Komplikationen einer Cholelithiasis besteht, brechen Sie SANDOSTATIN LAR DEPOT ab und behandeln Sie es angemessen.
5.2 Hyperglykämie und Hypoglykämie
Octreotid verändert das Gleichgewicht zwischen den gegenregulatorischen Hormonen Insulin, Glucagon und Wachstumshormon (GH), was zu Hypoglykämie oder Hyperglykämie führen kann. Der Blutzuckerspiegel sollte überwacht werden, wenn die Behandlung mit SANDOSTATIN LAR DEPOT begonnen wird oder wenn die Dosis geändert wird. Die antidiabetische Behandlung sollte entsprechend angepasst werden [see Adverse Reactions (6)].
5.3 Störungen der Schilddrüsenfunktion
Octreotid unterdrückt die Sekretion des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons (TSH), was zu einer Hypothyreose führen kann. Baseline- und regelmäßige Beurteilung der Schilddrüsenfunktion (TSH, Gesamt- und/oder freies T4) wird während einer chronischen Octreotidtherapie empfohlen [see Adverse Reactions (6)].
5.4 Herzfunktionsstörungen
Sowohl bei Patienten mit Akromegalie- als auch Karzinoid-Syndrom wurden während der Octreotid-Therapie Bradykardie, Arrhythmien und Erregungsleitungsstörungen berichtet. Es wurden weitere Veränderungen im Elektrokardiogramm (EKG) beobachtet, wie QT-Verlängerung, Achsenverschiebungen, frühe Repolarisation, niedrige Spannung, R/S-Übergang, frühe R-Wellen-Progression und unspezifische ST-T-Wellen-Veränderungen. Der Zusammenhang dieser Ereignisse mit Octreotidacetat ist nicht geklärt, da viele dieser Patienten an einer Herzerkrankung leiden. Dosisanpassungen bei Arzneimitteln wie Betablockern, die bradykarde Wirkung haben, können erforderlich sein. Bei einem Akromegalie-Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (CHF) führte der Beginn der Sandostatin-Injektionstherapie zu einer Verschlechterung der CHF mit einer Besserung, als das Medikament abgesetzt wurde. Die Bestätigung einer Medikamentenwirkung erfolgte durch eine positive erneute Belastung [see Adverse Reactions (6)].
5.5 Ernährung
Octreotid kann die Aufnahme von Nahrungsfetten verändern.
Mangel an Vitamin B12 Bei einigen Patienten, die eine Octreotid-Therapie und eine Überwachung des Vitamin-B-Spiegels erhielten, wurden Werte und abnormale Schilling-Tests beobachtet12 Während der Therapie mit SANDOSTATIN LAR DEPOT wird eine maximale Konzentration empfohlen.
Octreotid wurde zur Verringerung des übermäßigen Flüssigkeitsverlusts aus dem Gastrointestinaltrakt bei Patienten mit Erkrankungen untersucht, die zu einem solchen Verlust führen. Wenn solche Patienten eine totale parenterale Ernährung (TPN) erhalten, kann der Serumzinkspiegel übermäßig ansteigen, wenn der Flüssigkeitsverlust umgekehrt wird. Bei Patienten, die TPN und Octreotid einnehmen, sollte der Zinkspiegel regelmäßig überwacht werden.
5.6 Überwachung: Labortests
Labortests, die als biochemische Marker bei der Bestimmung und Verfolgung der Reaktion des Patienten hilfreich sein können, hängen vom jeweiligen Tumor ab. Basierend auf der Diagnose kann die Messung der folgenden Substanzen zur Überwachung des Therapiefortschritts hilfreich sein [see Dosage and Administration (2.1, 2.2)].
Akromegalie: Wachstumshormon, IGF-1 (Somatomedin C)
Karzinoid: 5-HIAA (Urin-5-Hydroxyindolessigsäure), Plasma-Serotonin, Plasma-Substanz P
VIPoma: VIP (Plasma-Vasoaktives Darmpeptid)-Basislinie und periodisches Gesamt- und/oder freies T4 Messungen sollten während einer chronischen Therapie durchgeführt werden
5.7 Arzneimittelwechselwirkungen
Octreotid wurde mit Veränderungen der Nährstoffaufnahme in Verbindung gebracht und kann daher einen Einfluss auf die Aufnahme oral verabreichter Arzneimittel haben. Die gleichzeitige Verabreichung einer Octreotid-Injektion mit Ciclosporin kann zu einer Senkung des Ciclosporin-Blutspiegels führen [see Drug Interactions (7.1)].
6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
6.1 Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien zu einem Medikament beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in klinischen Studien zu einem anderen Medikament verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
Akromegalie
Die Sicherheit von SANDOSTATIN LAR DEPOT bei der Behandlung von Akromegalie wurde in drei Phase-3-Studien an 261 Patienten untersucht, darunter 209 Patienten, die 48 Wochen lang exponiert waren, und 96 Patienten, die länger als 108 Wochen exponiert waren. SANDOSTATIN LAR DEPOT wurde hauptsächlich im Doppelblind-Crossover-Verfahren untersucht. Patienten, die eine subkutane Sandostatin-Injektion erhielten, wurden auf die LAR-Formulierung umgestellt, gefolgt von einer offenen Verlängerung. Die Altersspanne der Bevölkerung lag zwischen 14 und 81 Jahren und 53 % waren weiblich. Ungefähr 35 % dieser Akromegaliepatienten wurden nicht mit einer Operation und/oder Bestrahlung behandelt. Die meisten Patienten erhielten alle 4 Wochen eine Anfangsdosis von 20 mg intramuskulär. Die Dosis wurde je nach Wirksamkeit und Verträglichkeit alle 4 Wochen auf eine Enddosis zwischen 10 mg und 60 mg erhöht oder verringert. Die folgende Tabelle 1 spiegelt unerwünschte Ereignisse aus diesen Studien wider, unabhängig von der vermuteten Ursache für das Studienmedikament.
| Abkürzung: UEs, unerwünschte Ereignisse. | |
| Von der WHO bevorzugte Bezeichnung | Phase-3-Studien (gepoolt) Anzahl (%) der Probanden mit UE 10 mg/20 mg/30 mg (n = 261) N (%) |
| Durchfall | 93 (35,6) |
| Bauchschmerzen | 75 (28,7) |
| Blähung | 66 (25,3) |
| Grippeähnliche Symptome | 52 (19,9) |
| Verstopfung | 46 (17,6) |
| Kopfschmerzen | 40 (15,3) |
| Anämie | 40 (15,3) |
| Schmerzen an der Injektionsstelle | 36 (13,8) |
| Cholelithiasis | 35 (13,4) |
| Hypertonie | 33 (12,6) |
| Schwindel | 30 (11,5) |
| Ermüdung | 29 (11.1) |
Die Sicherheit von SANDOSTATIN LAR DEPOT bei der Behandlung von Akromegalie wurde auch in einer randomisierten Phase-4-Studie nach dem Inverkehrbringen untersucht. Einhundertvier (104) Patienten wurden randomisiert entweder einer Hypophysenoperation oder 20 mg SANDOSTATIN LAR DEPOT zugeteilt. Alle Patienten waren behandlungsnaiv (‚de novo‘). Eine Überkreuzung war je nach Ansprechen auf die Behandlung zulässig und insgesamt 76 Patienten wurden Sandostatin LAR ausgesetzt. Ungefähr die Hälfte der Patienten, die ursprünglich randomisiert SANDOSTATIN LAR DEPOT zugeteilt wurden, waren SANDOSTATIN LAR DEPOT bis zu einem Jahr lang ausgesetzt. Die Altersspanne der Bevölkerung lag zwischen 20 und 76 Jahren, 45 % waren weiblich, 93 % waren Kaukasier und 1 % waren Schwarze. Die Mehrzahl dieser Patienten erhielt alle 4 Wochen 30 mg. Die folgende Tabelle 2 spiegelt die unerwünschten Ereignisse wider, die in dieser Studie auftraten, unabhängig von der vermuteten Ursache für das Studienmedikament.
| Von der WHO bevorzugte Bezeichnung | Phase-4-Studie SANDOSTATIN LAR DEPOT N = 76 N (%) |
Phase-4-Studie Operation N = 64 N (%) |
| Durchfall | 36 (47,4) | 2 (3.1) |
| Cholelithiasis | 29 (38,2) | 3 (4,7) |
| Bauchschmerzen | 19 (25,0) | 2 (3.1) |
| Brechreiz | 12 (15,8) | 5 (7,8) |
| Alopezie | 10 (13,2) | 5 (7,8) |
| Schmerzen an der Injektionsstelle | 9 (11,8) | 0 |
| Schmerzen im Oberbauch | 8 (10,5) | 0 |
| Kopfschmerzen | 8 (10,5) | 6 (9,4) |
| Epistaxis | 0 | 7 (10,9) |
Anomalien der Gallenblase
Es wurde gezeigt, dass Einzeldosen von Sandostatin-Injektionen die Kontraktilität der Gallenblase hemmen und die Gallensekretion bei normalen Probanden verringern. In klinischen Studien mit Sandostatin-Injektion (hauptsächlich Patienten mit Akromegalie oder Psoriasis) bei Patienten, die zuvor kein Octreotidacetat erhalten hatten, betrug die Inzidenz von Anomalien der Gallenwege 63 % (27 % Gallensteine, 24 % Schlamm ohne Steine, 12 % Erweiterung der Gallengänge). . Die Inzidenz von Steinen oder Schlamm bei Patienten, die 12 Monate oder länger eine Sandostatin-Injektion erhielten, betrug 52 %. Das Auftreten von Gallenblasenanomalien schien nicht mit Alter, Geschlecht oder Dosis, sondern mit der Dauer der Exposition zusammenzuhängen.
In klinischen Studien entwickelten 52 % der Patienten mit Akromegalie, von denen die meisten 12 Monate oder länger SANDOSTATIN LAR DEPOT erhielten, neue Gallenanomalien, einschließlich Gallensteine, Mikrolithiasis, Sediment, Schlamm und Dilatation. Die Inzidenz neuer Cholelithiasis betrug 22 %, davon waren 7 % Mikrosteine.
In allen Studien entwickelten einige Patienten während oder nach dem Absetzen von Octreotid eine akute Cholezystitis, eine aufsteigende Cholangitis, einen Gallenstau, eine cholestatische Hepatitis oder eine Pankreatitis. Ein Patient entwickelte während der Sandostatin-Injektionstherapie eine aufsteigende Cholangitis und verstarb. Trotz der hohen Inzidenz neuer Gallensteine bei Patienten, die Octreotidacetat erhielten, entwickelten 1 % der Patienten akute Symptome, die eine Cholezystektomie erforderten.
Glukosestoffwechsel – Hypoglykämie/Hyperglykämie
Bei Patienten mit Akromegalie, die entweder mit Sandostatin-Injektion oder SANDOSTATIN LAR DEPOT behandelt wurden, trat bei etwa 2 % der Patienten eine Hypoglykämie und bei etwa 15 % eine Hyperglykämie auf [see Warnings and Precautions (5.2)].
Hypothyreose
Von den Patienten mit Akromegalie, die eine Sandostatin-Injektion erhielten, entwickelten 12 % eine biochemische Hypothyreose, 8 % entwickelten einen Kropf und 4 % benötigten während der Sandostatin-Injektion den Beginn einer Schilddrüsenersatztherapie. Bei Patienten mit Akromegalie, die mit SANDOSTATIN LAR DEPOT behandelt wurden, wurde bei 2 % eine Hypothyreose als unerwünschtes Ereignis und bei 2 % ein Kropf berichtet. Bei zwei Patienten, die SANDOSTATIN LAR DEPOT erhielten, musste eine Schilddrüsenhormonersatztherapie eingeleitet werden [see Warnings and Precautions (5.3)].
Herz
Bei Patienten mit Akromegalie entwickelte sich bei 25 % eine Sinusbradykardie (< 50 Schläge pro Minute); Während der Sandostatin-Injektionstherapie traten bei 10 % der Patienten Reizleitungsstörungen auf und bei 9 % der Patienten traten Arrhythmien auf. Der Zusammenhang dieser Ereignisse mit Octreotidacetat ist nicht geklärt, da viele dieser Patienten an einer Herzerkrankung leiden [see Warnings and Precautions (5.4)].
Magen-Darm
Die häufigsten Symptome sind Magen-Darm-Beschwerden. Die Gesamtinzidenz der häufigsten dieser Symptome in klinischen Studien mit Akromegalie-Patienten, die etwa 1 bis 4 Jahre lang behandelt wurden, ist in Tabelle 3 dargestellt.
| Unerwünschtes Ereignis | Sandostatin-Injektion SC Dreimal täglich n = 114 |
SANDOSTATIN LAR DEPOT Alle 28 Tage n = 261 |
||
| N | % | N | % | |
| Durchfall | 66 | (57,9) | 95 | (36,4) |
| Bauchschmerzen oder Beschwerden | 50 | (43,9) | 76 | (29.1) |
| Brechreiz | 34 | (29,8) | 27 | (10.3) |
| Blähung | 15 | (13.2) | 67 | (25.7) |
| Verstopfung | 10 | (8.8) | 49 | (18.8) |
| Erbrechen | 5 | (4.4) | 17 | (6.5) |
Nur 2,6 % der Patienten, die in klinischen Studien in den USA eine Sandostatin-Injektion erhielten, brachen die Therapie aufgrund dieser Symptome ab. Kein Akromegalie-Patient, der SANDOSTATIN LAR DEPOT erhielt, brach die Therapie wegen eines gastrointestinalen Ereignisses ab.
Bei Patienten, die SANDOSTATIN LAR DEPOT erhielten, war die Häufigkeit von Durchfall dosisabhängig. Durchfall, Bauchschmerzen und Übelkeit traten vor allem im ersten Monat der Behandlung mit SANDOSTATIN LAR DEPOT auf. Danach waren neue Fälle dieser Ereignisse selten. Die überwiegende Mehrheit dieser Ereignisse war von leichter bis mittelschwerer Schwere.
In seltenen Fällen können gastrointestinale Nebenwirkungen einem akuten Darmverschluss ähneln, mit fortschreitender Blähung des Abdomens, starken Schmerzen im Oberbauch, Druckempfindlichkeit im Abdomen und Abwehrhaltung.
Dyspepsie, Steatorrhoe, Verfärbung des Kots und Tenesmus wurden bei 4 bis 6 % der Patienten berichtet.
In einer klinischen Studie zum Karzinoidsyndrom wurden Übelkeit, Bauchschmerzen und Blähungen bei 27 % bis 38 % und Verstopfung oder Erbrechen bei 15 % bis 21 % der mit SANDOSTATIN LAR DEPOT behandelten Patienten berichtet. Bei 14 % der Patienten wurde Durchfall als unerwünschtes Ereignis gemeldet, aber da die meisten Patienten Durchfall als Symptom eines Karzinoidsyndroms hatten, ist es schwierig, die tatsächliche Häufigkeit arzneimittelbedingter Durchfälle zu beurteilen.
Schmerzen an der Injektionsstelle
Schmerzen bei der Injektion, die im Allgemeinen leicht bis mäßig sind und nur von kurzer Dauer sind (normalerweise etwa 1 Stunde), sind dosisabhängig und werden von 2 %, 9 % und 11 % der Akromegalie-Patienten berichtet, die Dosen von 10 mg, 20 mg erhalten bzw. 30 mg SANDOSTATIN LAR DEPOT. Bei Karzinoidpatienten, bei denen ein Tagebuch geführt wurde, wurden bei einer 10-mg-Dosis etwa 20–25 % der Schmerzen an der Injektionsstelle und bei der 20-mg- und 30-mg-Dosis etwa 30–50 % berichtet.
Antikörper gegen Octreotid
Bisherige Studien haben gezeigt, dass sich bei bis zu 25 % der mit Octreotidacetat behandelten Patienten Antikörper gegen Octreotid entwickeln. Diese Antikörper haben keinen Einfluss auf den Grad der Wirksamkeitsreaktion auf Octreotid; Bei zwei Patienten mit Akromegalie, die eine Sandostatin-Injektion erhielten, war die Dauer der GH-Unterdrückung nach jeder Injektion jedoch etwa doppelt so lang wie bei Patienten ohne Antikörper. Es wurde nicht festgestellt, ob Octreotid-Antikörper auch die Dauer der GH-Unterdrückung bei Patienten verlängern, die mit SANDOSTATIN LAR DEPOT behandelt werden.
Karzinoide und VIPome
Die Sicherheit von SANDOSTATIN LAR DEPOT bei der Behandlung von Karzinoidtumoren und VIPomen wurde in einer Phase-3-Studie untersucht. In Studie 1 wurden 93 Patienten mit Karzinoidsyndrom randomisiert einer Behandlung mit SANDOSTATIN LAR DEPOT 10 mg, 20 mg oder 30 mg blind oder einer offenen subkutanen Sandostatin-Injektion zugeteilt. Die Altersspanne der Bevölkerung lag zwischen 25 und 78 Jahren und 44 % waren weiblich, 95 % waren Kaukasier und 3 % waren Schwarze. Bei allen Patienten war die Symptomkontrolle während ihrer vorherigen subkutanen Sandostatin-Behandlung erreicht. Achtzig (80) Patienten beendeten die ersten 24 Wochen der Sandostatin-Exposition in Studie 1. In Studie 1 wurde eine vergleichbare Anzahl von Patienten auf jede Dosis randomisiert. Tabelle 4 unten zeigt die unerwünschten Ereignisse, die bei ≥ 15 % der Patienten auftraten, unabhängig von der vermuteten Ursache für das Studienmedikament.
| Anzahl (%) der Probanden mit UE (n = 93) |
||||
| Von der WHO bevorzugte Bezeichnung | SC N = 26 |
10 mg N = 22 |
20 mg N = 20 |
30 mg N = 25 |
| Bauchschmerzen | 8 (30,8) | 8 (35,4) | 2 (10,0) | 5 (20,0) |
| Arthropathie | 5 (19,2) | 2 (9.1) | 3 (15,0) | 2 (8,0) |
| Rückenschmerzen | 7 (26,9) | 6 (27,3) | 2 (10,0) | 2 (8,0) |
| Schwindel | 4 (15,4) | 4 (18,2) | 4 (20,0) | 5 (20,0) |
| Ermüdung | 3 (11,5) | 7 (31,8) | 2 (10,0) | 2 (8,0) |
| Blähung | 3 (11,5) | 2 (9.1) | 2 (10,0) | 4 (16,0) |
| Generalisierter Schmerz | 4 (15,4) | 2 (9.1) | 3 (15,0) | 1 (4,0) |
| Kopfschmerzen | 5 (19,2) | 4 (18,2) | 6 (30,0) | 4 (16,0) |
| Schmerzen im Bewegungsapparat | 4 (15,4) | 0 | 1 (5,0) | 0 |
| Myalgie | 0 | 4 (18,2) | 1 (5,0) | 1 (4,0) |
| Brechreiz | 8 (30,8) | 9 (40,9) | 6 (30,0) | 6 (24,0) |
| Pruritus | 0 | 4 (18,2) | 0 | 0 |
| Ausschlag | 1 (3,8) | 0 | 3 (15,0) | 0 |
| Sinusitis | 4 (15,4) | 0 | 1 (5,0) | 3 (12,0) |
| URTI | 6 (23,1) | 4 (18,2) | 2 (10,0) | 3 (12,0) |
| Erbrechen | 3 (11,5) | 0 | 0 | 4 (16,0) |
Anomalien der Gallenblase
In klinischen Studien entwickelten 62 % der Patienten mit bösartigem Karzinoid, die SANDOSTATIN LAR DEPOT bis zu 18 Monate lang erhielten, neue Gallenanomalien, einschließlich Gelbsucht, Gallensteine, Gallenschlamm und Dilatation. Bei insgesamt 24 % der Patienten traten neue Gallensteine auf.
Glukosestoffwechsel – Hypoglykämie/Hyperglykämie
Bei Karzinoidpatienten trat Hypoglykämie bei 4 % und Hyperglykämie bei 27 % der mit SANDOSTATIN LAR DEPOT behandelten Patienten auf [see Warnings and Precautions (5.2)].
Hypothyreose
Bei Karzinoidpatienten wurde nur vereinzelt über Hypothyreose berichtet, Kropf wurde nicht berichtet [see Warnings and Precautions (5.3)].
Herz
Elektrokardiogramme wurden nur bei Karzinoidpatienten durchgeführt, die SANDOSTATIN LAR DEPOT erhielten. Bei Patienten mit Karzinoidsyndrom kam es bei 19 % zu einer Sinusbradykardie, bei 9 % zu Reizleitungsstörungen und bei 3 % zu Arrhythmien. Der Zusammenhang dieser Ereignisse mit Octreotidacetat ist nicht geklärt, da viele dieser Patienten an einer Herzerkrankung leiden [see Warnings and Precautions (5.4)].
Andere unerwünschte Ereignisse in klinischen Studien
Weitere klinisch bedeutsame unerwünschte Ereignisse (Zusammenhang mit dem Arzneimittel nicht nachgewiesen) bei Patienten mit Akromegalie- und/oder Karzinoidsyndrom, die SANDOSTATIN LAR DEPOT erhielten, waren maligne Hyperpyrexie, zerebrale Gefäßerkrankungen, rektale Blutungen, Aszites, Lungenembolie, Lungenentzündung und Pleuraerguss.
6.2 Postmarketing-Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Anwendung von SANDOSTATIN LAR DEPOT nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
Blut und Lymphe: Panzytopenie, Thrombozytopenie
Herz: Herzinfarkt, Herzstillstand, Vorhofflimmern
Ohr und Labyrinth: Taubheit
Endokrin: Diabetes insipidus, Nebenniereninsuffizienz bei Patienten im Alter von 18 Monaten und jünger, Hypophysenapoplexie
Auge: Glaukom, Gesichtsfelddefekt, Skotom, Netzhautvenenthrombose
Magen-Darm: Darmverschluss, Magen-/Magengeschwür, vergrößerter Bauch
Allgemeine und Verwaltungsseite: generalisiertes Ödem, Gesichtsödem
Hepatobiliär: Gallenblasenpolyp, Fettleber, Hepatitis
Immun: anaphylaktoide Reaktionen einschließlich anaphylaktischem Schock
Infektionen und parasitäre Erkrankungen: Appendizitis
Laboranomalien: erhöhte Leberenzyme, CK erhöht, Kreatinin erhöht
Stoffwechsel und Ernährung: Diabetes Mellitus
Bewegungsapparat: Arthritis, Gelenkerguss, Raynaud-Syndrom
Nervöses System: Krämpfe, Aneurysma, intrakranielle Blutung, Hemiparese, Parese, Selbstmordversuch, Paranoia, Migräne, Bell-Lähmung, Aphasie
Nieren und Harn: Nierenversagen, Niereninsuffizienz
Fortpflanzung und Brust: Gynäkomastie, Galaktorrhoe, verminderte Libido, Brustkrebs
Atemwege: Status asthmaticus, pulmonale Hypertonie, Lungenknoten, Pneumothorax verschlimmert
Haut und Unterhautgewebe: Urtikaria, Cellulitis, Petechien
Gefäß: orthostatische Hypotonie, Hämaturie, gastrointestinale Blutung, arterielle Thrombose des Arms
7. Arzneimittelwechselwirkungen
7.1 Cyclosporin
Die gleichzeitige Verabreichung einer Octreotid-Injektion mit Ciclosporin kann zu einer Senkung des Ciclosporin-Blutspiegels und zur Abstoßung des Transplantats führen.
7.2 Insulin und orale Antidiabetika
Octreotid hemmt die Sekretion von Insulin und Glucagon. Daher sollten die Blutzuckerwerte zu Beginn der Behandlung mit SANDOSTATIN LAR DEPOT und bei Dosisänderungen überwacht und die antidiabetische Behandlung entsprechend angepasst werden.
7.3 Bromocriptin
Die gleichzeitige Gabe von Octreotid und Bromocriptin erhöht die Verfügbarkeit von Bromocriptin.
7.4 Andere begleitende medikamentöse Therapie
Die gleichzeitige Gabe Bradykardie-auslösender Arzneimittel (z. B. Betablocker) kann einen zusätzlichen Effekt auf die mit Octreotid verbundene Senkung der Herzfrequenz haben. Dosisanpassungen der Begleitmedikation können erforderlich sein.
Octreotid wurde mit Veränderungen der Nährstoffaufnahme in Verbindung gebracht und kann daher einen Einfluss auf die Aufnahme oral verabreichter Arzneimittel haben.
7.5 Wechselwirkungen im Arzneimittelstoffwechsel
Begrenzte veröffentlichte Daten deuten darauf hin, dass Somatostatin-Analoga die metabolische Clearance von Verbindungen verringern können, von denen bekannt ist, dass sie durch Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert werden, was möglicherweise auf die Unterdrückung des Wachstumshormons zurückzuführen ist. Da nicht ausgeschlossen werden kann, dass Octreotid diese Wirkung hat, sollten andere Arzneimittel, die hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert werden und eine geringe therapeutische Breite haben (z. B. Chinidin, Terfenadin), mit Vorsicht angewendet werden.
7.6 Lutetium Lu 177 Dotatate-Injektion
Octreotid bindet kompetitiv an Somatostatinrezeptoren und kann die Wirksamkeit von Lutetium Lu 177-Dotatat beeinträchtigen. Unterbrechen Sie SANDOSTATIN LAR DEPOT mindestens 4 Wochen vor jeder Lutetium Lu 177-Dotatat-Dosis.
8. Verwendung in bestimmten Populationen
8.1 Schwangerschaft
Risikoübersicht
Die begrenzten Daten zu SANDOSTATIN LAR DEPOT bei schwangeren Frauen reichen nicht aus, um ein arzneimittelbedingtes Risiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten festzustellen. In Reproduktionsstudien an Tieren wurden bei intravenöser Verabreichung von Octreotid an trächtige Ratten und Kaninchen während der Organogenese in Dosen, die dem 7- bzw. 13-fachen der empfohlenen Höchstdosis (MRHD) für Menschen von 1,5 mg/Tag bezogen auf die Körperoberfläche entsprachen, keine nachteiligen Auswirkungen auf die Entwicklung beobachtet Bereich (BSA). Bei Rattennachkommen wurde in einer prä- und postnatalen Studie mit Octreotid in intravenösen Dosen unterhalb der auf der BSA basierenden MRHD eine vorübergehende Wachstumsverzögerung beobachtet, die keinen Einfluss auf die postnatale Entwicklung hatte (siehe Daten).
Das geschätzte Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerungsgruppe ist nicht bekannt. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2 % bis 4 % bzw. 15 % bis 20 %.
Daten
Tierdaten
In Studien zur embryofetalen Entwicklung an Ratten und Kaninchen erhielten trächtige Tiere während der Organogenese intravenöse Dosen von bis zu 1 mg/kg/Tag Octreotid. Bei trächtigen Ratten wurde bei 0,1 und 1 mg/kg/Tag eine leichte Verringerung der Körpergewichtszunahme festgestellt. Bis zur getesteten Höchstdosis traten bei Kaninchen keine Auswirkungen auf das Muttertier und bei beiden Tierarten keine Auswirkungen auf den Embryo-Fötus auf. Bei 1 mg/kg/Tag bei Ratten und Kaninchen betrug das Dosisvielfache etwa das 7- bzw. 13-fache der höchsten empfohlenen menschlichen Dosis von 1,5 mg/Tag basierend auf der BSA.
In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten mit intravenösen Dosen von 0,02–1 mg/kg/Tag wurde bei allen Dosen eine vorübergehende Wachstumsverzögerung der Nachkommen beobachtet, die möglicherweise eine Folge der Wachstumshormonhemmung durch Octreotid war. Die auf das verzögerte Wachstum zurückzuführenden Dosen liegen unter der menschlichen Dosis von 1,5 mg/Tag, basierend auf der BSA.
8.2 Stillzeit
Risikoübersicht
Es liegen keine Informationen über das Vorhandensein von SANDOSTATIN LAR DEPOT in der Muttermilch, die Auswirkungen des Arzneimittels auf den gestillten Säugling oder die Auswirkungen des Arzneimittels auf die Milchproduktion vor. Studien zeigen, dass subkutan verabreichtes Octreotid in die Milch säugender Ratten übergeht; Aufgrund artspezifischer Unterschiede in der Laktationsphysiologie können Tierdaten jedoch möglicherweise nicht zuverlässig die Arzneimittelspiegel in der Muttermilch vorhersagen (siehe Daten). Die Entwicklungs- und Gesundheitsvorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an SANDOSTATIN LAR DEPOT und allen möglichen nachteiligen Auswirkungen von SANDOSTATIN LAR DEPOT oder der zugrunde liegenden mütterlichen Erkrankung auf das gestillte Kind berücksichtigt werden.
Daten
Nach einer subkutanen Dosis (1 mg/kg) Octreotid an säugende Ratten wurde ein Übergang von Octreotid in die Milch in einer im Vergleich zum Plasma geringen Konzentration beobachtet (Milch/Plasma-Verhältnis von 0,009).
8.3 Weibchen und Männchen mit Fortpflanzungspotenzial
Besprechen Sie die Möglichkeit einer ungewollten Schwangerschaft bei Frauen vor der Menopause, da die therapeutischen Vorteile einer Verringerung des GH-Spiegels und einer Normalisierung der Konzentration des insulinähnlichen Wachstumsfaktors 1 (IGF-1) bei mit Octreotid behandelten Frauen mit Akromegalie zu einer verbesserten Fruchtbarkeit führen können.
8.4 Pädiatrische Verwendung
Sicherheit und Wirksamkeit von SANDOSTATIN LAR DEPOT bei Kindern und Jugendlichen wurden nicht nachgewiesen.
Es wurden keine formal kontrollierten klinischen Studien zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von SANDOSTATIN LAR DEPOT bei pädiatrischen Patienten unter 6 Jahren durchgeführt. In Postmarketing-Berichten wurde über schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, einschließlich Hypoxie, nekrotisierende Enterokolitis und Tod, bei der Anwendung von Sandostatin bei Kindern berichtet, insbesondere bei Kindern unter 2 Jahren. Der Zusammenhang dieser Ereignisse mit Octreotidacetat konnte nicht nachgewiesen werden, da die Mehrzahl dieser pädiatrischen Patienten schwerwiegende Grunderkrankungen hatten.
Die Wirksamkeit und Sicherheit von SANDOSTATIN LAR DEPOT wurde in einer einzigen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, 6-monatigen Pharmakokinetikstudie an 60 pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren mit hypothalamischer Adipositas infolge einer Schädelschädigung untersucht. Die mittlere Octreotidkonzentration nach 6 Dosen von 40 mg SANDOSTATIN LAR DEPOT, verabreicht als IM-Injektion alle vier Wochen, betrug etwa 3 ng/ml. Steady-State-Konzentrationen wurden nach 3 Injektionen einer 40-mg-Dosis erreicht. Der mittlere BMI stieg um 0,1 kg/m2 bei mit SANDOSTATIN LAR DEPOT behandelten Probanden im Vergleich zu 0,0 kg/m2 bei mit Kochsalzlösung behandelten Probanden. Die Wirksamkeit wurde nicht nachgewiesen. Bei 11 von 30 (37 %) Patienten, die mit SANDOSTATIN LAR DEPOT behandelt wurden, trat Durchfall auf. Es wurden keine unerwarteten unerwünschten Ereignisse beobachtet. Unter SANDOSTATIN LAR DEPOT 40 mg einmal im Monat war jedoch die Inzidenz neuer Cholelithiasis in dieser pädiatrischen Population (33 %) höher als bei anderen Indikationen für Erwachsene, wie Akromegalie (22 %) oder malignem Karzinoidsyndrom (24 %). , wobei SANDOSTATIN LAR DEPOT einmal im Monat mit 10 mg bis 30 mg dosiert wurde.
8.5 Geriatrische Verwendung
Klinische Studien mit Sandostatin umfassten nicht genügend Probanden im Alter von 65 Jahren und älter, um festzustellen, ob diese anders ansprechen als jüngere Probanden. Andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt. Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein und normalerweise am unteren Ende des Dosierungsbereichs beginnen, was die größere Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie von Begleiterkrankungen oder anderen medikamentösen Therapien widerspiegelt.
8.6 Nierenfunktionsstörung
Bei dialysepflichtigen Patienten mit Nierenversagen sollte die Anfangsdosis 10 mg betragen. Diese Dosis sollte je nach klinischem Ansprechen und Reaktionsgeschwindigkeit erhöht werden, wenn der Arzt dies für erforderlich hält. Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung besteht keine Notwendigkeit, die Anfangsdosis von Sandostatin anzupassen. Die Erhaltungsdosis sollte danach basierend auf dem klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit wie bei nicht renalen Patienten angepasst werden [see Clinical Pharmacology (12)].
8.7 Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion und Leberzirrhose
Bei Patienten mit bestehender Leberzirrhose sollte die Anfangsdosis 10 mg betragen. Diese Dosis sollte je nach klinischem Ansprechen und Reaktionsgeschwindigkeit erhöht werden, wenn der Arzt dies für erforderlich hält. Sobald eine höhere Dosis eingenommen wird, sollte der Patient die Dosis beibehalten oder die Dosis entsprechend dem Ansprechen und der Verträglichkeit anpassen, wie bei allen Patienten ohne Leberzirrhose [see Clinical Pharmacology (12)].
10. Überdosierung
Dosen von 2,5 mg (2500 µg) subkutaner Sandostatin-Injektion führten zu Hypoglykämie, Hitzegefühl, Schwindel und Übelkeit.
Aktuelle Empfehlungen erhalten Sie bei Poison Control (1-800-222-1222).
11. Beschreibung von Sandostatin LAR
Octreotid ist das Acetatsalz eines zyklischen Octapeptids. Es handelt sich um ein langwirksames Octapeptid mit pharmakologischen Eigenschaften, die denen des natürlichen Hormons Somatostatin ähneln. Octreotid ist chemisch bekannt als L-Cysteinamid, D-Phenylalanyl-L-Cysteinyl-L-Phenylalanyl-D-Tryptophyl-L-Lysyl-L-Threonyl-N-[2-hydroxy-1-(hydroxy-methyl) propyl]-, zyklisches (2→7)-Disulfid; [R-(R*,R*)].
Das Molekulargewicht von Octreotid beträgt 1019,3 g/mol (freies Peptid, C49H66N10Ö10S2) und seine Aminosäuresequenz ist:
SANDOSTATIN LAR DEPOT ist in einer Einzeldosis-Durchstechflasche erhältlich, die das sterile Arzneimittel enthält. Wenn es mit einem Verdünnungsmittel gemischt wird, entsteht eine Suspension, die als monatliche intragluteale Injektion verabreicht wird. Das Octreotid ist gleichmäßig in den Mikrokügelchen verteilt, die aus einem biologisch abbaubaren Glucose-Sternpolymer, D,L-Milchsäure und Glykolsäure-Copolymer bestehen. Den Mikrokügelchen wird steriles Mannit zugesetzt, um die Suspendierbarkeit zu verbessern.
SANDOSTATIN LAR DEPOT ist erhältlich als: sterile 6-ml-Einzeldosisfläschchen in 3 Stärken mit 10 mg, 20 mg oder 30 mg octreotidfreiem Peptid. Jede Einzeldosis-Durchstechflasche SANDOSTATIN LAR DEPOT liefert:
| *Entspricht 10 mg, 20 mg bzw. 30 mg Octreotid. | |||
| Name der Zutat | 10 mg | 20 mg | 30 mg |
| Octreotidacetat | 11,2 mg* | 22,4 mg* | 33,6 mg* |
| D,L-Milchsäure- und Glykolsäure-Copolymer | 188,8 mg | 377,6 mg | 566,4 mg |
| Mannit | 41,0 mg | 81,9 mg | 122,9 mg |
| Jede Fertigspritze mit Verdünnungsmittel enthält: | |
|
Carboxymethylcellulose-Natrium |
14 mg |
|
Mannit |
12 mg |
|
Poloxamer 188 |
4 mg |
|
Wasser für Injektion |
qs auf 2 ml |
12. Sandostatin LAR – Klinische Pharmakologie
SANDOSTATIN LAR DEPOT ist eine langwirksame Darreichungsform, die aus Mikrokügelchen des biologisch abbaubaren Glucose-Sternpolymers, D,L-Milchsäure und Glykolsäure-Copolymer besteht und Octreotidacetat enthält. Es behält alle klinischen und pharmakologischen Eigenschaften der Dosierungsform Sandostatin-Injektion mit sofortiger Freisetzung bei und verfügt darüber hinaus über die langsame Freisetzung von Octreotidacetat an der Injektionsstelle, wodurch die Notwendigkeit einer häufigen Verabreichung verringert wird. Diese langsame Freisetzung erfolgt, wenn das Polymer biologisch abgebaut wird, hauptsächlich durch Hydrolyse. SANDOSTATIN LAR DEPOT ist für die intramuskuläre (intragluteale) Injektion alle 4 Wochen vorgesehen.
12.1 Wirkmechanismus
Octreotid übt ähnliche pharmakologische Wirkungen aus wie das natürliche Hormon Somatostatin. Es ist ein noch wirksamerer Inhibitor von Wachstumshormon, Glucagon und Insulin als Somatostatin. Wie Somatostatin unterdrückt es auch die LH-Reaktion auf GnRH, verringert den splanchnischen Blutfluss und hemmt die Freisetzung von Serotonin, Gastrin, vasoaktivem Darmpeptid, Sekretin, Motilin und Pankreas-Polypeptid.
Aufgrund dieser pharmakologischen Wirkung wurde Octreotid zur Behandlung der mit metastasierenden Karzinoidtumoren (Flush und Durchfall) und VIP-sekretierenden Adenomen (wässriger Durchfall) verbundenen Symptome eingesetzt.
12.2 Pharmakodynamik
Octreotid reduziert die Wachstumshormon- und/oder IGF-1-Spiegel (Somatomedin C) bei Patienten mit Akromegalie erheblich und kann in vielen Fällen diese normalisieren.
Es wurde gezeigt, dass subkutan verabreichte Einzeldosen von Sandostatin-Injektionen die Kontraktilität der Gallenblase hemmen und die Gallensekretion bei normalen Probanden verringern. In kontrollierten klinischen Studien war die Häufigkeit der Bildung von Gallensteinen oder Gallenschlamm deutlich erhöht [see Warnings and Precautions (5.1)].
Octreotid kann eine klinisch signifikante Unterdrückung von TSH verursachen.
12.3 Pharmakokinetik
Sandostatin-Injektion
Den Daten zufolge, die mit der Sandostatin-Injektionslösung mit sofortiger Wirkstofffreisetzung gewonnen wurden, wird Octreotid nach subkutaner Injektion schnell und vollständig von der Injektionsstelle absorbiert. Spitzenkonzentrationen von 5,2 ng/ml (100 µg-Dosis) wurden 0,4 Stunden nach der Dosierung erreicht. Mithilfe eines spezifischen Radioimmunoassays wurde festgestellt, dass intravenöse und subkutane Dosen bioäquivalent sind. Spitzenkonzentrationen und Werte der Fläche unter der Kurve (AUC) waren sowohl nach subkutanen oder intravenösen Einzeldosen bis zu 400 µg als auch bei Mehrfachdosen von 200 µg dreimal täglich (600 µg/Tag) dosisproportional. Die Clearance war um etwa 66 % reduziert, was auf eine nichtlineare Kinetik des Arzneimittels bei Tagesdosen von 600 µg/Tag im Vergleich zu 150 µg/Tag schließen lässt. Die relative Abnahme der Clearance bei Dosen über 600 µg/Tag ist nicht definiert.
Bei gesunden Probanden erfolgte die Verteilung von Octreotid aus dem Plasma schnell (tα1/2 = 0,2 h), das Verteilungsvolumen (Vdss) wurde auf 13,6 l und die Gesamtkörperclearance auf 10 l/h geschätzt.
Im Blut war die Verteilung von Octreotid in den Erythrozyten vernachlässigbar gering und etwa 65 % wurden konzentrationsunabhängig im Plasma gebunden. Die Bindung erfolgte hauptsächlich an Lipoprotein und in geringerem Maße an Albumin.
Die Elimination von Octreotid aus dem Plasma hatte eine scheinbare Halbwertszeit von 1,7 Stunden, verglichen mit 1–3 Minuten beim natürlichen Hormon Somatostatin. Die Wirkungsdauer der subkutan verabreichten Sandostatin-Injektionslösung ist unterschiedlich, beträgt jedoch je nach Tumorart bis zu 12 Stunden, was eine mehrfache tägliche Gabe dieser schnell freisetzenden Darreichungsform erforderlich macht. Etwa 32 % der Dosis werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Bei einer älteren Bevölkerung können Dosisanpassungen aufgrund einer signifikanten Verlängerung der Halbwertszeit (46 %) und einer signifikanten Abnahme der Clearance (26 %) des Arzneimittels erforderlich sein.
Bei Patienten mit Akromegalie unterscheidet sich die Pharmakokinetik etwas von der bei gesunden Probanden. Eine mittlere Spitzenkonzentration von 2,8 ng/ml (100 µg-Dosis) wurde 0,7 Stunden nach der subkutanen Gabe erreicht. Der Vdss wurde auf 21,6 ± 8,5 l geschätzt und die Gesamtkörperclearance wurde auf 18 l/h erhöht. Der mittlere Prozentsatz des gebundenen Arzneimittels betrug 41,2 %. Die Dispositions- und Eliminationshalbwertszeiten waren denen von Normalwerten ähnlich.
Die Halbwertszeit war bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion etwas länger als bei normalen Probanden (2,4–3,1 Stunden gegenüber 1,9 Stunden). Die Clearance bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion betrug 7,3–8,8 l/h im Vergleich zu 8,3 l/h bei gesunden Probanden. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz, die eine Dialyse erforderten, war die Clearance im Vergleich zu gesunden Probanden auf etwa die Hälfte reduziert (von etwa 10 l/h auf 4,5 l/h).
Patienten mit Leberzirrhose zeigten eine verlängerte Elimination des Arzneimittels, wobei die Halbwertszeit von Octreotid auf 3,7 Stunden anstieg und die Gesamtkörper-Clearance auf 5,9 l/h sank, während bei Patienten mit Fettlebererkrankung eine Halbwertszeit von 3,4 Stunden und eine Gesamtkörper-Clearance von 8,4 anstieg L/h. Bei normalen Probanden beträgt die Halbwertszeit von Octreotid 1,9 Stunden und die Clearance 8,3 l/h, was mit der Clearance bei Fettleberpatienten vergleichbar ist.
SANDOSTATIN LAR DEPOT
Die Höhe und Dauer der Octreotid-Serumkonzentrationen nach einer intramuskulären Injektion der langwirksamen Depotformulierung SANDOSTATIN LAR DEPOT spiegeln die Freisetzung des Arzneimittels aus der Mikrosphären-Polymermatrix wider. Die Arzneimittelfreisetzung wird durch den langsamen biologischen Abbau der Mikrokügelchen im Muskel gesteuert. Sobald Octreotid jedoch im systemischen Kreislauf vorhanden ist, verteilt es sich und wird gemäß seinen bekannten pharmakokinetischen Eigenschaften wie folgt eliminiert.
Nach einer einzelnen IM-Injektion der langwirksamen Depot-Darreichungsform SANDOSTATIN LAR DEPOT bei gesunden Probanden erreichte die Serum-Octreotid-Konzentration innerhalb einer Stunde nach der Verabreichung einen vorübergehenden anfänglichen Spitzenwert von etwa 0,03 ng/ml/mg und nahm in den folgenden 3 bis 30 Minuten kontinuierlich ab 5 Tage bis zu einem Tiefpunkt von < 0,01 ng/ml/mg, dann langsam ansteigend und etwa 2 bis 3 Wochen nach der Injektion ein Plateau erreichend. Die Plateaukonzentrationen blieben über einen Zeitraum von fast 2 bis 3 Wochen erhalten und zeigten dosisproportionale Spitzenkonzentrationen von etwa 0,07 ng/ml/mg. Etwa 6 Wochen nach der Injektion sank die Octreotidkonzentration langsam auf < 0,01 ng/ml/mg in den Wochen 12 bis 13, was mit der terminalen Abbauphase der Polymermatrix der Dosierungsform einherging. Die relative Bioverfügbarkeit des lang wirkenden SANDOSTATIN LAR DEPOT im Vergleich zur subkutan verabreichten Sandostatin-Injektionslösung mit sofortiger Freisetzung betrug 60 % bis 63 %.
Bei Patienten mit Akromegalie waren die Octreotidkonzentrationen nach Einzeldosen von 10 mg, 20 mg und 30 mg SANDOSTATIN LAR DEPOT dosisproportional. Auf den vorübergehenden Spitzenwert am ersten Tag, der 0,3 ng/ml, 0,8 ng/ml bzw. 1,3 ng/ml betrug, folgten Plateaukonzentrationen von 0,5 ng/ml, 1,3 ng/ml bzw. 2,0 ng/ml. ca. 3 Wochen nach der Injektion erreicht. Diese Plateaukonzentrationen wurden fast zwei Wochen lang aufrechterhalten.
Nach mehreren Gaben von SANDOSTATIN LAR DEPOT alle 4 Wochen wurden nach der dritten Injektion Steady-State-Octreotid-Serumkonzentrationen erreicht. Die Konzentrationen waren dosisproportional und um einen Faktor von etwa 1,6 bis 2,0 höher als die Konzentrationen nach einer Einzeldosis. Die Steady-State-Octreotid-Konzentrationen betrugen 1,2 ng/ml bzw. 2,1 ng/ml im Tiefpunkt und 1,6 ng/ml bzw. 2,6 ng/ml im Spitzenwert bei Gabe von 20 mg bzw. 30 mg SANDOSTATIN LAR DEPOT alle 4 Wochen. Über einen Zeitraum von bis zu 28 monatlichen Injektionen von SANDOSTATIN LAR DEPOT kam es zu keiner Akkumulation von Octreotid, die über das aufgrund der überlappenden Freisetzungsprofile erwartete Maß hinausging. Mit der langwirksamen Depotformulierung SANDOSTATIN LAR DEPOT, die alle 4 Wochen intramuskulär verabreicht wurde, lag die Schwankung zwischen Spitzen- und Tiefpunkt der Octreotidkonzentrationen zwischen 44 % und 68 %, verglichen mit der Schwankung von 163 % bis 209 %, die bei dreimal täglicher subkutaner Gabe auftritt Behandlung mit Sandostatin-Injektionslösung.
Bei Patienten mit Karzinoidtumoren betrugen die mittleren Octreotidkonzentrationen nach 6 Dosen von 10 mg, 20 mg und 30 mg SANDOSTATIN LAR DEPOT, verabreicht als IM-Injektion alle 4 Wochen, 1,2 ng/ml, 2,5 ng/ml und 4,2 ng/ml. jeweils. Die Konzentrationen waren dosisproportional und Steady-State-Konzentrationen wurden nach 2 Injektionen von 20 mg und 30 mg und nach 3 Injektionen von 10 mg erreicht.
SANDOSTATIN LAR DEPOT wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht.
SANDOSTATIN LAR DEPOT wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht.
13. Nichtklinische Toxikologie
13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Studien an Labortieren haben kein mutagenes Potenzial von Sandostatin gezeigt. Im Ames-Mutagenitätstest wurde kein mutagenes Potenzial des polymeren Trägers in SANDOSTATIN LAR DEPOT, einem D,L-Milchsäure- und Glykolsäure-Copolymer, beobachtet.
Bei Mäusen, die 85–99 Wochen lang subkutan mit Octreotid in Dosen von bis zu 2 mg/kg/Tag behandelt wurden (das 8-fache der menschlichen Exposition basierend auf der BSA), wurde kein krebserzeugendes Potenzial nachgewiesen. In einer 116-wöchigen subkutanen Studie an Ratten, denen Octreotid verabreicht wurde, wurde bei männlichen und weiblichen Tieren bei der höchsten Dosis von 1,25 mg/kg/Tag eine Inzidenz von Sarkomen an der Injektionsstelle oder Plattenepithelkarzinomen von 12 % beobachtet ( 10-fache der menschlichen Exposition basierend auf BSA) im Vergleich zu einer Inzidenz von 8 % bis 10 % in den Vehikel-Kontrollgruppen. Die erhöhte Inzidenz von Tumoren an der Injektionsstelle wurde höchstwahrscheinlich durch Reizungen und die hohe Empfindlichkeit der Ratte gegenüber wiederholten subkutanen Injektionen an derselben Stelle verursacht. Rotierende Injektionsstellen würden chronische Reizungen beim Menschen verhindern. Bei Patienten, die seit mindestens 5 Jahren mit Sandostatin-Injektion behandelt wurden, liegen keine Berichte über Tumoren an der Injektionsstelle vor. Es gab auch eine Inzidenz von Uterusadenokarzinomen bei 15 % bei den Weibchen mit 1,25 mg/kg/Tag, verglichen mit 7 % bei den Weibchen mit Kochsalzlösung und 0 % bei den Weibchen mit Vehikelkontrolle. Das Vorhandensein einer Endometritis gepaart mit dem Fehlen von Corpora luteadie Verringerung der Brustfibroadenome und das Vorhandensein einer Uterusdilatation legen nahe, dass die Uterustumoren mit einer Östrogendominanz bei den alten weiblichen Ratten verbunden waren, die beim Menschen nicht auftritt.
Octreotid beeinträchtigte die Fruchtbarkeit bei Ratten bei Dosen von bis zu 1 mg/kg/Tag nicht, was dem Siebenfachen der menschlichen Exposition basierend auf der BSA entspricht.
14. Klinische Studien
14.1 Akromegalie
Die klinischen Studien mit SANDOSTATIN LAR DEPOT wurden an Patienten durchgeführt, die über einen Zeitraum von Wochen bis zu 10 Jahren eine Sandostatin-Injektion erhalten hatten. Die unten beschriebenen Akromegalie-Studien mit SANDOSTATIN LAR DEPOT wurden bei Patienten durchgeführt, die während der subkutanen Sandostatin-Injektion GH-Werte von < 10 ng/ml (und in den meisten Fällen < 5 ng/ml) erreichten. Allerdings sprachen einige der eingeschlossenen Patienten teilweise auf die subkutane Sandostatin-Injektion an, d. h. die GH-Spiegel wurden bei der subkutanen Sandostatin-Injektion im Vergleich zum unbehandelten Zustand um > 50 % reduziert, obwohl sie nicht auf < 5 ng/ml gesenkt wurden.
SANDOSTATIN LAR DEPOT wurde in drei klinischen Studien bei Akromegalie-Patienten untersucht.
An zwei der klinischen Studien nahmen insgesamt 101 Patienten teil, die in den meisten Fällen einen GH-Spiegel < 5 ng/ml unter dreimal täglicher Sandostatin-Injektion in Dosen von 100 µg oder 200 µg erreicht hatten. Die meisten Patienten wurden auf 20-mg- oder 30-mg-Dosen von SANDOSTATIN LAR DEPOT umgestellt, die einmal alle 4 Wochen für bis zu 27 bis 28 Injektionen verabreicht wurden. Einige Patienten erhielten Dosen von 10 mg und einige erforderliche Dosen von 40 mg. Die Wachstumshormon- und IGF-1-Spiegel wurden mit SANDOSTATIN LAR DEPOT mindestens genauso gut kontrolliert wie mit der Sandostatin-Injektion, und dieser Kontrollgrad blieb während der gesamten Dauer der Versuche bestehen.
Eine dritte Studie war eine 12-monatige Studie, an der 151 Patienten teilnahmen, die nach der Behandlung mit Sandostatin-Injektion einen GH-Wert < 10 ng/ml aufwiesen (die meisten hatten Werte < 5 ng/ml). Die Anfangsdosis von SANDOSTATIN LAR DEPOT betrug 20 mg alle 4 Wochen für 3 Dosen. Danach erhielten die Patienten alle 4 Wochen 10 mg, 20 mg oder 30 mg, abhängig vom Grad der GH-Unterdrückung [see Dosage and Administration (2)]. Wachstumshormon und IGF-1 wurden mit SANDOSTATIN LAR DEPOT mindestens genauso gut kontrolliert wie mit Sandostatin-Injektion.
Tabelle 5 fasst die Daten zur Hormonkontrolle (GH und IGF-1) für die Patienten in den ersten beiden klinischen Studien zusammen, die alle 27 bis 28 Injektionen von SANDOSTATIN LAR DEPOT erhielten.
| 1Durchschnitt der monatlichen GH- und IGF-1-Spiegel im Verlauf der Versuche. | ||||
| Mittlerer Hormonspiegel | Sandostatin-Injektion SC | SANDOSTATIN LAR DEPOT | ||
| N | % | N | % | |
| GH < 5,0 ng/ml | 69/88 | 78 | 73/88 | 83 |
| < 2,5 ng/ml | 44/88 | 50 | 41/88 | 47 |
| < 1,0 ng/ml | 6/88 | 7 | 10/88 | 11 |
| IGF-1 normalisierte sich | 36/88 | 41 | 45/88 | 51 |
| GH < 5,0 ng/ml + IGF-1 normalisiert | 36/88 | 41 | 45/88 | 51 |
| < 2,5 ng/ml + IGF-1 normalisiert | 30/88 | 34 | 37/88 | 42 |
| < 1,0 ng/ml + IGF-1 normalisiert | 5/88 | 6 | 10/88 | 11 |
Bei den 88 Patienten in Tabelle 5 wurde bei 47 %, die SANDOSTATIN LAR DEPOT erhielten, ein mittlerer GH-Spiegel von < 2,5 ng/ml beobachtet. Im Verlauf der Studien behielten 42 % der Patienten einen durchschnittlichen Wachstumshormonspiegel von < 2,5 ng/ml und einen durchschnittlichen normalen IGF-1-Spiegel bei.
Tabelle 6 fasst die Daten zur Hormonkontrolle (GH und IGF-1) für diejenigen Patienten in der dritten klinischen Studie zusammen, die alle 12 Injektionen von SANDOSTATIN LAR DEPOT erhalten haben.
| 1Durchschnitt der monatlichen GH- und IGF-1-Spiegel im Verlauf des Versuchs. | ||||
| Mittlerer Hormonspiegel | Sandostatin-Injektion SC | SANDOSTATIN LAR DEPOT | ||
| N | % | N | % | |
| GH < 5,0 ng/ml | 116/122 | 95 | 118/122 | 97 |
| < 2,5 ng/ml | 84/122 | 69 | 80/122 | 66 |
| < 1,0 ng/ml | 25/122 | 21 | 28/122 | 23 |
| IGF-1 normalisierte sich | 82/122 | 67 | 82/122 | 67 |
| GH < 5,0 ng/ml + IGF-1 normalisiert | 80/122 | 66 | 82/122 | 67 |
| < 2,5 ng/ml + IGF-1 normalisiert | 65/122 | 53 | 70/122 | 57 |
| < 1,0 ng/ml + IGF-1 normalisiert | 23/122 | 19 | 27/122 | 22 |
Bei den 122 Patienten in Tabelle 6, die im dritten Versuch alle 12 Injektionen erhielten, wurde bei 66 % der Patienten, die SANDOSTATIN LAR DEPOT erhielten, ein mittlerer GH-Spiegel von < 2,5 ng/ml beobachtet. Im Verlauf der Studie behielten 57 % der Patienten einen mittleren Wachstumshormonspiegel von < 2,5 ng/ml und einen mittleren normalen IGF-1-Spiegel bei. Beim Vergleich der hormonellen Reaktion in diesen Studien ist zu beachten, dass ein höherer Prozentsatz der Patienten in der dritten Studie ihren mittleren GH-Wert unter subkutaner Sandostatin-Injektion auf < 5 ng/ml senkte (95 %), verglichen mit 78 % in den beiden vorherigen Studien.
In allen drei Studien wurden GH, IGF-1 und klinische Symptome auf ähnliche Weise unter SANDOSTATIN LAR DEPOT kontrolliert wie unter Sandostatin-Injektion.
Von den 25 Patienten, die die Studien abgeschlossen hatten und teilweise auf die Sandostatin-Injektion ansprachen (GH > 5,0 ng/ml, aber um > 50 % im Vergleich zu unbehandelten Werten reduziert), reagierte 1 Patient (4 %) auf SANDOSTATIN LAR DEPOT mit einer Reduzierung des GH auf < 2,5 ng/ml und 8 Patienten (32 %) reagierten mit einer Senkung des GH auf < 5,0 ng/ml.
In zwei offenen klinischen Studien wurde eine 48-wöchige Behandlung mit SANDOSTATIN LAR DEPOT bei 143 unbehandelten Patienten untersucht (de novo) Akromegalie-Patienten. Die mittlere Verringerung des Tumorvolumens betrug 20,6 % in Studie 1 (49 Patienten) nach 24 Wochen und 24,5 % in Studie 2 (94 Patienten) nach 24 Wochen und 36,2 % nach 48 Wochen.
14.2 Karzinoidsyndrom
Eine 6-monatige klinische Studie zum malignen Karzinoidsyndrom wurde bei 93 Patienten durchgeführt, bei denen zuvor gezeigt wurde, dass sie auf die Sandostatin-Injektion ansprachen. Siebenundsechzig (67) Patienten wurden zu Studienbeginn randomisiert und erhielten alle 28 Tage doppelblind Dosen von 10 mg, 20 mg oder 30 mg SANDOSTATIN LAR DEPOT, und 26 Patienten setzten unverblindet ihr vorheriges Sandostatin-Injektionsschema (100 bis 300) fort mcg dreimal täglich).
In jedem Monat nach Erreichen des Steady-State-Spiegels von Octreotid benötigten etwa 35 % bis 40 % der Patienten, die SANDOSTATIN LAR DEPOT erhielten, normalerweise einige Tage lang eine zusätzliche subkutane Sandostatin-Injektionstherapie, um die Verschlimmerung der Karzinoidsymptome zu kontrollieren. In jedem Monat war der Prozentsatz der Patienten, die randomisiert einer subkutanen Sandostatin-Injektion unterzogen wurden und eine zusätzliche Behandlung mit einer erhöhten Sandostatin-Injektionsdosis benötigten, ähnlich dem Prozentsatz der Patienten, die randomisiert SANDOSTATIN LAR DEPOT erhielten. Während des 6-monatigen Behandlungszeitraums benötigten etwa 50 % bis 70 % der Patienten, die die Studie mit SANDOSTATIN LAR DEPOT abgeschlossen hatten, eine subkutane Sandostatin-Injektions-Ergänzungstherapie, um die Verschlimmerung der Karzinoidsymptome zu kontrollieren, obwohl Steady-State-Serumspiegel von SANDOSTATIN LAR DEPOT erreicht worden waren.
Tabelle 7 zeigt die durchschnittliche Anzahl der täglichen Stuhlgänge und Hitzewallungen bei Patienten mit bösartigem Karzinoid.
| Behandlung | Täglicher Stuhlgang (Durchschnittszahl) |
Tägliche Flushing-Episoden (Durchschnittszahl) |
|||
| N | Grundlinie | Letzter Besuch | Grundlinie | Letzter Besuch | |
| Sandostatin-Injektion SC | 26 | 3.7 | 2.6 | 3,0 | 0,5 |
| SANDOSTATIN LAR DEPOT | |||||
| 10 mg | 22 | 4.6 | 2.8 | 3,0 | 0,9 |
| 20 mg | 20 | 4,0 | 2.1 | 5.9 | 0,6 |
| 30 mg | 24 | 4.9 | 2.8 | 6.1 | 1,0 |
Insgesamt wurde die mittlere tägliche Stuhlfrequenz unter SANDOSTATIN LAR DEPOT genauso gut kontrolliert wie unter Sandostatin-Injektion (ungefähr 2 bis 2,5 Stuhlgänge/Tag).
Die mittleren täglichen Hitzewallungen waren bei allen Dosen von SANDOSTATIN LAR DEPOT und bei Sandostatin-Injektion ähnlich (ungefähr 0,5 bis 1 Episode/Tag).
Bei einer Untergruppe von Patienten mit unterschiedlichem Schweregrad der Erkrankung waren die mittleren 24-Stunden-5-HIAA-Spiegel (5-Hydroxyindolessigsäure) im Urin in den Gruppen, die randomisiert SANDOSTATIN LAR DEPOT erhielten, um 38 % bis 50 % reduziert.
Die Reduktionen liegen innerhalb des Bereichs, der in der veröffentlichten Literatur für mit Octreotid behandelte Patienten angegeben wird (ca. 10 % bis 50 %).
Achtundsiebzig (78) Patienten mit malignem Karzinoidsyndrom, die an dieser 6-monatigen Studie teilgenommen hatten, nahmen anschließend an einer 12-monatigen Verlängerungsstudie teil, in der sie alle 4 Wochen 12 Injektionen von SANDOSTATIN LAR DEPOT erhielten. Bei denjenigen, die in der Verlängerungsstudie blieben, wurden Durchfall und Hitzegefühl genauso gut unter Kontrolle wie während der sechsmonatigen Studie. Da maligne Karzinoiderkrankungen erwartungsgemäß fortschreitend verlaufen, kam es zu einer Reihe von Todesfällen (8 Patienten: 10 %), die auf das Fortschreiten der Erkrankung oder Komplikationen der Grunderkrankung zurückzuführen waren. Weitere 22 % der Patienten brachen SANDOSTATIN LAR DEPOT aufgrund eines Fortschreitens der Erkrankung oder einer Verschlechterung der Karzinoidsymptome vorzeitig ab.
16. Wie wird Sandostatin LAR verabreicht?
SANDOSTATIN LAR DEPOT ist in Einzeldosis-Kits erhältlich, die eine 6-ml-Einzeldosis-Durchstechflasche mit einer Stärke von 10 mg, 20 mg oder 30 mg, eine Fertigspritze mit 2 ml Verdünnungsmittel, einen Durchstechflaschenadapter und eine sterile 1½-Zoll-19-Gauge-Durchstechflasche enthalten Sicherheitsinjektionsnadel. Jedem Kit liegt außerdem eine Gebrauchsanweisung für die Zubereitung einer Arzneimittelsuspension zur Injektion bei.
Medikamentenprodukt-Kits
10-mg-Kit NDC 0078-0811-81
20-mg-Kit NDC 0078-0818-81
30-mg-Kit NDC 0078-0825-81
Demonstrationskit 0078-9825-81
Bei längerer Lagerung sollte SANDOSTATIN LAR DEPOT bis zur Verwendung bei gekühlten Temperaturen zwischen 2 °C und 8 °C (36 °F bis 46 °F) und vor Licht geschützt gelagert werden. Das SANDOSTATIN LAR DEPOT-Arzneimittelset sollte vor der Zubereitung der Arzneimittelsuspension 30 bis 60 Minuten lang bei Raumtemperatur bleiben. Allerdings muss die Arzneimittelsuspension nach der Zubereitung sofort verabreicht werden.
17. Informationen zur Patientenberatung
Cholelithiasis und Komplikationen der Cholelithiasis
Weisen Sie Patienten an, sich an ihren Arzt zu wenden, wenn bei ihnen Anzeichen oder Symptome von Gallensteinen (Cholelithiasis) oder Komplikationen einer Cholelithiasis (z. B. Cholezystitis, Cholangitis und Pankreatitis) auftreten. [see Warnings and Precautions (5.1)].
Karzinoidtumoren und VIPome
Patienten mit Karzinoidtumoren und VIPomen sollte geraten werden, ihre geplanten Nachuntersuchungen zur erneuten Injektion genau einzuhalten, um eine Verschlimmerung der Symptome zu minimieren [see Dosage and Administration (2.2)].
Akromegalie
Patienten mit Akromegalie sollten außerdem angehalten werden, den Zeitplan für ihre erneuten Besuche einzuhalten, um eine stabile Kontrolle der GH- und IGF-1-Spiegel sicherzustellen [see Dosage and Administration (2.1)].
Schwangerschaft
Informieren Sie Patientinnen darüber, dass die Behandlung mit SANDOSTATIN LAR DEPOT zu einer ungewollten Schwangerschaft führen kann [see Use in Specific Populations (8.3)].
Vertrieben von:
Novartis Pharmaceuticals Corporation
East Hanover, New Jersey 07936
© Novartis
T2023-38
HAUPTANZEIGEFELD
NDC 0078-0811-81
Sandostatin® LAR-Depot
(Octreotidacetat) zur Herstellung einer injizierbaren Suspension,
zur intramuskulären Gesäßanwendung
10 mg
Zur intraglutealen Injektion
Nur Rx
NOVARTIS
HAUPTANZEIGEFELD
NDC 0078-0818-81
Sandostatin® LAR-Depot
(Octreotidacetat) zur Herstellung einer injizierbaren Suspension,
zur intramuskulären Gesäßanwendung
20 mg
Zur intraglutealen Injektion
Nur Rx
NOVARTIS
HAUPTANZEIGEFELD
NDC 0078-0825-81
Sandostatin® LAR-Depot
(Octreotidacetat) zur Herstellung einer injizierbaren Suspension,
zur intramuskulären Gesäßanwendung
30 mg
Zur intraglutealen Injektion
Nur Rx
NOVARTIS
| SANDOSTATIN LAR DEPOT Octreotidacetat-Kit |
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| SANDOSTATIN LAR DEPOT Octreotidacetat-Kit |
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| SANDOSTATIN LAR DEPOT Octreotidacetat-Kit |
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| Etikettierer – Novartis Pharmaceuticals Corporation (002147023) |