Progesteronkapseln

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Kapseln 100 mg

Kapseln 200 mg

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WARNUNG: KARDIOVASKULÄRE STÖRUNGEN, BRUSTKREBS UND WAHRSCHEINLICHE DEMENZ FÜR ÖSTROGEN PLUS PROGESTIN-THERAPIE

Herz-Kreislauf-Erkrankungen und wahrscheinliche Demenz

Eine Östrogen-Gestagen-Therapie sollte nicht zur Vorbeugung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Demenz eingesetzt werden. (Sehen

KLINISCHE STUDIENUnd

WARNHINWEISE: Herz-Kreislauf-ErkrankungenUnd

Wahrscheinliche Demenz.)

Die Östrogen-Gestagen-Teilstudie der Women’s Health Initiative (WHI) berichtete über ein erhöhtes Risiko für tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, Schlaganfall und Myokardinfarkt bei postmenopausalen Frauen (50 bis 79 Jahre) während einer 5,6-jährigen Behandlung mit täglichen oralen konjugierten Östrogenen (CE). [0.625 mg] kombiniert mit Medroxyprogesteronacetat (MPA) [2.5 mg], im Vergleich zu Placebo. (Sehen

KLINISCHE STUDIENUnd

WARNHINWEISE: Herz-Kreislauf-Erkrankungen.)

Die WHI Memory Study (WHIMS)-Zusatzstudie zu Östrogen und Gestagen des WHI berichtete über ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer wahrscheinlichen Demenz bei postmenopausalen Frauen im Alter von 65 Jahren oder älter während einer 4-jährigen Behandlung mit täglicher CE (0,625 mg) in Kombination mit MPA (2,5 mg). ), im Vergleich zu Placebo. Es ist nicht bekannt, ob dieser Befund auf jüngere postmenopausale Frauen zutrifft. (Sehen

KLINISCHE STUDIENUnd

WARNHINWEISE: Wahrscheinliche DemenzUnd

VORSICHTSMASSNAHMEN, geriatrische Anwendung.)

Brustkrebs

Die WHI-Teilstudie Östrogen plus Gestagen zeigte auch ein erhöhtes Risiko für invasiven Brustkrebs. (Sehen

KLINISCHE STUDIENUnd

WARNHINWEISE, Bösartige Neubildungen, Brustkrebs.)

Da keine vergleichbaren Daten vorliegen, sollte davon ausgegangen werden, dass diese Risiken für andere CE- und MPA-Dosen sowie andere Kombinationen und Dosierungsformen von Östrogenen und Gestagenen ähnlich sind.

Gestagene mit Östrogenen sollten in den niedrigsten wirksamen Dosen und für die kürzeste Dauer entsprechend den Behandlungszielen und Risiken für die einzelne Frau verschrieben werden.

Beschreibung der Progesteronkapsel

Progesteronkapseln enthalten mikronisiertes Progesteron zur oralen Verabreichung. Progesteron hat ein Molekulargewicht von 314,47 und die Summenformel C

21H

30Ö

2. Progesteron (Pregn-4-en-3, 20-dion) ist ein weißes oder cremeweißes, geruchloses, kristallines Pulver, das in Wasser praktisch unlöslich, in Alkohol, Aceton und Dioxan löslich und in Pflanzenölen schwer löslich ist, an der Luft stabil ist und dazwischen schmilzt 126° und 131°C. Die Strukturformel lautet:

Progesteron wird aus einem Ausgangsmaterial pflanzlicher Herkunft synthetisiert und ist chemisch identisch mit Progesteron menschlichen Eierstockursprungs. Progesteron-Kapseln sind in verschiedenen Stärken erhältlich, um eine flexible Dosierung für eine optimale Behandlung zu ermöglichen. Jede Progesteronkapsel zur oralen Verabreichung enthält 100 mg oder 200 mg mikronisiertes Progesteron und die folgenden inaktiven Inhaltsstoffe: Erdnussöl, Gelatine, Glycerin, Sojalecithin, Titandioxid und mittelkettige Triglyceride.

Progesteron-Kapsel – Klinische Pharmakologie

Progesteronkapseln sind eine orale Darreichungsform von mikronisiertem Progesteron, das chemisch mit Progesteron aus Eierstöcken identisch ist. Die orale Bioverfügbarkeit von Progesteron wird durch Mikronisierung erhöht.

Pharmakokinetik

A. Absorption

Nach oraler Verabreichung von Progesteron als mikronisierte Weichgelatinekapselformulierung wurden maximale Serumkonzentrationen innerhalb von 3 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von mikronisiertem Progesteron ist nicht bekannt. Tabelle 1 fasst die mittleren pharmakokinetischen Parameter bei postmenopausalen Frauen nach fünf oralen Tagesdosen von 100 mg Progesteronkapseln als mikronisierte Weichgelatinekapselformulierung zusammen.

TABELLE 1. Pharmakokinetische Parameter von Progesteronkapseln

Parameter	Progesteron-Kapseln Tagesdosis
	100 mg	200 mg	300 mg
* Mittelwert ± SD
C max(ng/ml)	17,3 ± 21,9 *	38,1 ± 37,8	60,6 ± 72,5
T max(Std.)	1,5 ± 0,8	2,3 ± 1,4	1,7 ± 0,6
AUC (0-10)(ng × h/ml)	43,3 ± 30,8	101,2 ± 66,0	175,7 ± 170,3

Die Serumprogesteronkonzentrationen schienen linear und dosisproportional zu sein, nachdem bei postmenopausalen Frauen mehrere Dosen von 100 mg Progesteronkapseln über einen Dosisbereich von 100 mg pro Tag bis 300 mg pro Tag verabreicht wurden. Obwohl Dosen über 300 mg pro Tag bei Frauen nicht untersucht wurden, schienen die Serumkonzentrationen aus einer Studie mit männlichen Freiwilligen linear und dosisproportional zwischen 100 mg pro Tag und 400 mg pro Tag zu sein. Die pharmakokinetischen Parameter bei männlichen Freiwilligen stimmten im Allgemeinen mit denen überein, die bei postmenopausalen Frauen beobachtet wurden.

B. Vertrieb

Progesteron ist zu etwa 96 bis 99 Prozent an Serumproteine ​​gebunden, hauptsächlich an Serumalbumin (50 bis 54 Prozent) und Transcortin (43 bis 48 Prozent).

C. Stoffwechsel

Progesteron wird hauptsächlich in der Leber zu Pregnandiolen und Pregnanolonen verstoffwechselt. Pregnandiole und Pregnanolone werden in der Leber an Glucuronid- und Sulfatmetaboliten konjugiert. Progesteron-Metaboliten, die über die Galle ausgeschieden werden, können dekonjugiert werden und im Darm durch Reduktion, Dehydroxylierung und Epimerisierung weiter metabolisiert werden.

D. Ausscheidung

Die Glucuronid- und Sulfatkonjugate von Pregnandiol und Pregnanolon werden über die Galle und den Urin ausgeschieden. Progesteron-Metaboliten werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Progesteron-Metaboliten, die über die Galle ausgeschieden werden, können einem enterohepatischen Recycling unterliegen oder über den Kot ausgeschieden werden.

E. Besondere Populationen

Die Pharmakokinetik von Progesteronkapseln wurde bei Patienten mit niedrigem Körpergewicht oder Fettleibigkeit nicht untersucht.

Leberinsuffizienz:Die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Progesteronkapseln wurde nicht untersucht.

Niereninsuffizienz:Die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Progesteronkapseln wurde nicht untersucht.

F. Nahrungsmittel-Arzneimittel-Wechselwirkung

Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme erhöhte die Bioverfügbarkeit von Progesteronkapseln im Vergleich zu einem nüchternen Zustand, wenn sie postmenopausalen Frauen in einer Dosis von 200 mg verabreicht wurden.

G. Arzneimittelwechselwirkungen

Der Metabolismus von Progesteron durch menschliche Lebermikrosomen wurde durch Ketoconazol (IC) gehemmt

50< 0,1 μM). Ketoconazol ist ein bekannter Inhibitor von Cytochrom P450 3A4. Daher deuten diese Daten darauf hin, dass Ketoconazol oder andere bekannte Inhibitoren dieses Enzyms die Bioverfügbarkeit von Progesteron erhöhen können. Die klinische Relevanz der in vitroDer Befund ist unbekannt.

Die gleichzeitige Verabreichung von konjugierten Östrogenen und Progesteronkapseln an 29 postmenopausale Frauen über einen Zeitraum von 12 Tagen führte zu einem Anstieg der Gesamtöstronkonzentrationen (C

max3,68 ng/ml bis 4,93 ng/ml) und Gesamt-Equilin-Konzentrationen (C

max2,27 ng/ml bis 3,22 ng/ml) und eine Abnahme der zirkulierenden 17β-Östradiolkonzentrationen (C

max0,037 ng/ml bis 0,030 ng/ml). Die Halbwertszeit der konjugierten Östrogene war bei gleichzeitiger Gabe von Progesteronkapseln ähnlich. Tabelle 2 fasst die pharmakokinetischen Parameter zusammen.

TABELLE 2. Mittlere (± SD) pharmakokinetische Parameter für Östradiol, Östron und Equilin nach gleichzeitiger Verabreichung von konjugierten Östrogenen 0,625 mg und Progesteronkapseln 200 mg über 12 Tage an postmenopausale Frauen

	Konjugierte Östrogene			Konjugierte Östrogene plus Progesteron-Kapseln
Arzneimittel	C max (ng/ml)	T max (Std.)	AUC (0-24h) (ng × h/ml)	C max (ng/ml)	T max (Std.)	AUC (0-24h) (ng × h/ml)
* Die Gesamtöstrogene sind die Summe aus konjugiertem und unkonjugiertem Östrogen.
Östradiol	0,037 ± 0,048	12,7 ± 9,1	0,676 ± 0,737	0,030 ± 0,032	17,32 ± 1,21	0,561 ± 0,572
Östron Gesamt *	3,68 ± 1,55	10,6 ± 6,8	61,3 ± 26,36	4,93 ± 2,07	7,5 ± 3,8	85,9 ± 41,2
Equilin Gesamt*	2,27 ± 0,95	6,0 ± 4,0	28,8 ± 13,0	3,22 ± 1,13	5,3 ± 2,6	38,1 ± 20,2

Klinische Studien

Auswirkungen auf das Endometrium

In einer randomisierten, doppelblinden klinischen Studie wurden 358 postmenopausale Frauen mit jeweils intakter Gebärmutter bis zu 36 Monate lang behandelt. Die Behandlungsgruppen waren: Progesteronkapseln in einer Dosis von 200 mg pro Tag für 12 Tage pro 28-Tage-Zyklus in Kombination mit konjugierten Östrogenen 0,625 mg pro Tag (n = 120); konjugierte Östrogene nur 0,625 mg pro Tag (n=119); oder Placebo (n=119). Die Probanden in allen drei Behandlungsgruppen waren hauptsächlich kaukasische Frauen (87 Prozent oder mehr jeder Gruppe). Die Ergebnisse für die Inzidenz von Endometriumhyperplasie bei Frauen, die bis zu drei Jahre lang behandelt wurden, sind in Tabelle 3 aufgeführt. Ein Vergleich der Behandlungsgruppe mit Progesteronkapseln plus konjugierten Östrogenen mit der Gruppe, die nur konjugierte Östrogene enthielt, zeigte eine signifikant niedrigere Hyperplasierate (6 Prozent). Kombinationsprodukt im Vergleich zu 64 Prozent Östrogen allein) in der Behandlungsgruppe mit Progesteronkapseln plus konjugierten Östrogenen während der 36-monatigen Behandlung.

TABELLE 3. Inzidenz von Endometriumhyperplasie bei Frauen, die 3 Jahre lang behandelt wurden

Endometriumdiagnose	Behandlungsgruppe
	Konjugierte Östrogene 0,625 mg + Progesteron-Kapseln 200 mg (zyklisch)		Konjugierte Östrogene 0,625 mg (allein)		Placebo
	Anzahl der Patienten	% der Patienten	Anzahl der Patienten	% der Patienten	Anzahl der Patienten	% der Patienten
	n=117		n=115		n=116
* Am weitesten fortgeschrittenes Ergebnis bis zum am wenigsten fortgeschrittenen Ergebnis: Adenokarzinom > atypische Hyperplasie > komplexe Hyperplasie > einfache Hyperplasie
HYPERPLASIE *	7	6	74	64	3	3
Adenokarzinom	0	0	0	0	1	1
Atypische Hyperplasie	1	1	14	12	0	0
Komplexe Hyperplasie	0	0	27	23	1	1
Einfache Hyperplasie	6	5	33	29	1	1

Die Zeiten bis zur Diagnose einer Endometriumhyperplasie über einen Behandlungszeitraum von 36 Monaten sind in Abbildung 1 dargestellt. Diese Abbildung veranschaulicht grafisch, dass der Anteil der Patienten mit Hyperplasie in der Gruppe mit konjugierten Östrogenen (64 Prozent) im Vergleich zur Gruppe mit konjugierten Östrogenen plus Progesteronkapseln deutlich größer war (6 Prozent).

Abbildung 1. Zeit bis zur Hyperplasie bei Frauen, die bis zu 36 Monate lang behandelt werden

Die Abbruchraten aufgrund von Hyperplasie während der 36-monatigen Behandlung sind in Tabelle 4 dargestellt. Bei jedem Grad der Hyperplasie war die Abbruchrate bei Patienten, die konjugierte Östrogene plus Progesteronkapseln erhielten, ähnlich der der Placebo-Gruppe, während der Abbruch Die Rate war bei Patienten, die konjugierte Östrogene allein erhielten, signifikant höher. Frauen, die die Behandlung aufgrund einer Hyperplasie dauerhaft abbrachen, ähnelten in ihrer Bevölkerungsstruktur der gesamten Studienpopulation.

TABELLE 4. Abbruchrate aufgrund von Hyperplasie über 36 Monate Behandlung

Fortschrittlichstes Biopsieergebnis nach 36-monatiger Behandlung	Behandlungsgruppe
	Konjugierte Östrogene + Progestron-Kapseln (zyklisch)		Konjugierte Östrogene (allein)		Placebo
	n=120		n=119		n=119
	Anzahl der Patienten	% der Patienten	Anzahl der Patienten	% der Patienten	Anzahl der Patienten	% der Patienten
Adenokarzinom	0	0	0	0	1	1
Atypische Hyperplasie	1	1	10	8	0	0
Komplexe Hyperplasie	0	0	21	18	1	1
Einfache Hyperplasie	1	1	13	11	0	0

Auswirkungen auf sekundäre Amenorrhoe

In einer monozentrischen, randomisierten, doppelblinden klinischen Studie, an der prämenopausale Frauen mit sekundärer Amenorrhoe über mindestens 90 Tage teilnahmen, führte die Verabreichung einer 10-tägigen Progesteronkapseltherapie dazu, dass 80 Prozent der Frauen innerhalb von 7 Tagen nach der letzten Dosis Entzugsblutungen erlitten von Progesteronkapseln, 300 mg pro Tag (n=20), verglichen mit 10 Prozent der Frauen, die in der Placebogruppe eine Entzugsblutung hatten (n=21).

In einer multizentrischen, offenen Parallelgruppen-Dosierungsstudie nach dem Inverkehrbringen, an der prämenopausale Frauen mit sekundärer Amenorrhoe über mindestens 90 Tage teilnahmen, erfolgte die Verabreichung von 10-tägigen Progesteronkapseln während zweier 28-tägiger Behandlungszyklen, 300 mg pro Tag (n = 107). ) oder 400 mg pro Tag (n=99) führten bei 73,8 Prozent bzw. 76,8 Prozent der Frauen zu Entzugsblutungen.

Die Geschwindigkeit der sekretorischen Transformation wurde in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden klinischen Studie an postmenopausalen Frauen, die mit Östrogen behandelt wurden, untersucht. Progesteronkapseln, die 10 Tage lang oral mit 400 mg pro Tag verabreicht wurden (n=22), lösten bei 45 Prozent der Frauen vollständige sekretorische Veränderungen im Endometrium aus, verglichen mit 0 Prozent in der Placebogruppe (n=23).

In einer zweiten multizentrischen, offenen Postmarketing-Dosierungsstudie mit parallelen Gruppen an prämenopausalen Frauen mit sekundärer Amenorrhoe über mindestens 90 Tage wurde ebenfalls die Geschwindigkeit der sekretorischen Transformation untersucht. Alle Probanden erhielten über drei aufeinanderfolgende 28-tägige Behandlungszyklen täglich orale konjugierte Östrogene und Progesteronkapseln, 300 mg pro Tag (n = 107) oder 400 mg pro Tag (n = 99) für 10 Tage jedes Behandlungszyklus. Die Rate der vollständigen sekretorischen Transformation betrug 21,5 Prozent bzw. 28,3 Prozent.

Studien zur Frauengesundheitsinitiative

Die Women’s Health Initiative (WHI) hat in zwei Teilstudien rund 27.000 überwiegend gesunde postmenopausale Frauen aufgenommen, um die Risiken und Vorteile der täglichen oralen konjugierten Östrogene (CE) zu bewerten. [0.625 mg]-allein oder in Kombination mit Medroxyprogesteronacetat (MPA) [2.5 mg] im Vergleich zu Placebo bei der Vorbeugung bestimmter chronischer Krankheiten. Der primäre Endpunkt war die Inzidenz einer koronaren Herzkrankheit [(CHD) defined as nonfatal myocardial infarction (MI), silent MI and CHD death], mit invasivem Brustkrebs als primärem unerwünschten Ergebnis. Ein „globaler Index“ umfasste das früheste Auftreten von KHK, invasivem Brustkrebs, Schlaganfall, Lungenembolie (PE), Endometriumkrebs (nur in der CE-plus-MPA-Teilstudie), Darmkrebs, Hüftfraktur oder Tod aus anderen Gründen. In diesen Teilstudien wurden die Auswirkungen von CE allein oder CE plus MPA auf Wechseljahrsbeschwerden nicht untersucht.

WHI-Östrogen-Plus-Gestagen-Teilstudie

Die WHI-Teilstudie zu Östrogen plus Gestagen wurde vorzeitig abgebrochen. Gemäß der vordefinierten Abbruchregel überstieg das erhöhte Risiko für Brustkrebs und kardiovaskuläre Ereignisse nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 5,6 Jahren der Behandlung den im „Global Index“ enthaltenen festgelegten Nutzen. Das absolute Überschussrisiko für Ereignisse im „Globalindex“ betrug 19 pro 10.000 Frauenjahre.

Für die im „Global Index“ des WHI enthaltenen Ergebnisse, die nach einer Nachbeobachtungszeit von 5,6 Jahren statistische Signifikanz erreichten, betrugen die absoluten Mehrrisiken pro 10.000 Frauenjahre in der mit CE plus MPA behandelten Gruppe 7 weitere KHK-Ereignisse, 8 weitere Schlaganfälle, 10 weitere PEs und 8 weitere invasive Brustkrebserkrankungen, während die absolute Risikoreduktion pro 10.000 Frauenjahre 6 weniger Darmkrebserkrankungen und 5 weniger Hüftfrakturen betrug.

Die Ergebnisse der Östrogen-plus-Gestagen-Teilstudie, an der 16.608 Frauen (Durchschnittsalter 63 Jahre, Bereich 50 bis 79; 83,9 Prozent Weiße, 6,8 Prozent Schwarze, 5,4 Prozent Hispanoamerikaner, 3,9 Prozent Andere) teilnahmen, sind in Tabelle 5 dargestellt. Diese Ergebnisse spiegeln zentral wider Bewertete Daten nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 5,6 Jahren.

TABELLE 5. Relatives und absolutes Risiko, das in der Östrogen-plus-Gestagen-Teilstudie von WHI nach durchschnittlich 5,6 Jahren beobachtet wurde *,†

Ereignis	Relatives Risiko CE/MPA versus Placebo (95 % nCI).‡)	CE/MPA n = 8.506	Placebo n = 8.102
		Absolutes Risiko pro 10.000 Frauenjahre
* Angepasst an zahlreiche WHI-Veröffentlichungen. WHI-Veröffentlichungen können unter www.nhlbi.nih.gov/whi eingesehen werden. † Die Ergebnisse basieren auf zentral ermittelten Daten. ‡ Nominale Konfidenzintervalle unbereinigt für mehrere Looks und mehrere Vergleiche. § Nicht im globalen Index enthalten. ¶ Umfasst metastasierten und nicht metastasierten Brustkrebs mit Ausnahme von In-situ-Brustkrebs. # Alle Todesfälle, außer Brust- oder Darmkrebs, definitiver oder wahrscheinlicher KHK, PE oder zerebrovaskulärer Erkrankung. Þ Eine Teilmenge der Ereignisse wurde in einem „globalen Index“ zusammengefasst, der als frühestes Auftreten von KHK-Ereignissen, invasivem Brustkrebs, Schlaganfall, Lungenembolie, Endometriumkrebs, Darmkrebs, Hüftfraktur oder Tod aufgrund anderer Ursachen definiert ist.
KHK-Ereignisse	1,23 (0,99-1,53)	41	34
Nicht tödlicher MI	1,28 (1,00-1,63)	31	25
KHK-Tod	1,10 (0,70-1,75)	8	8
Alles Schlaganfall	1,31 (1,03-1,88)	33	25
Ischämischer Schlaganfall	1,44 (1,09-1,90)	26	18
Tiefe Venenthrombose §	1,95 (1,43-2,67)	26	13
Lungenembolie	2,13 (1,45-3,11)	18	8
Invasiver Brustkrebs ¶	1,24 (1,01-1,54)	41	33
Darmkrebs	0,61 (0,42-0,87)	10	16
Endometriumkarzinom §	0,81 (0,48-1,36)	6	7
Gebärmutterhalskrebs §	1,44 (0,47-4,42)	2	1
Hüftfraktur	0,67 (0,47-0,96)	11	16
Wirbelfrakturen §	0,65 (0,46-0,92)	11	17
Unterarm-/Handgelenkfrakturen §	0,71 (0,59-0,85)	44	62
Totale Brüche §	0,76 (0,69-0,83)	152	199
Gesamtmortalität #	1,00 (0,83-1,19)	52	52
Globaler Index Þ	1,13 (1,02-1,25)	184	165

Der Zeitpunkt des Beginns einer Östrogen-Gestagen-Therapie im Verhältnis zum Beginn der Menopause kann sich auf das Gesamt-Risiko-Nutzen-Profil auswirken. Die nach Alter geschichtete WHI-Substudie zu Östrogen plus Gestagen zeigte bei Frauen im Alter von 50 bis 59 Jahren einen nicht signifikanten Trend zur Verringerung des Gesamtmortalitätsrisikos [hazard ratio (HR) 0.69 (95 percent CI, 0.44-1.07)].

Gedächtnisstudie der Women’s Health Initiative

An der Östrogen plus Progestin Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer Zusatzstudie der WHI, nahmen 4.532 überwiegend gesunde postmenopausale Frauen im Alter von 65 Jahren und älter teil (47 Prozent waren 65 bis 69 Jahre alt; 35 Prozent waren 70 bis 74 Jahre alt). Alter; 18 Prozent waren 75 Jahre und älter), um die Auswirkungen von täglicher CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) auf die Inzidenz wahrscheinlicher Demenz (primärer Endpunkt) im Vergleich zu Placebo zu bewerten.

Nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 4 Jahren betrug das relative Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo 2,05 (95 Prozent KI, 1,21 – 3,48). Das absolute Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo betrug 45 gegenüber 22 pro 10.000 Frauenjahre. Die in dieser Studie definierte wahrscheinliche Demenz umfasste die Alzheimer-Krankheit (AD), die vaskuläre Demenz (VaD) und den gemischten Typ (mit Merkmalen sowohl von AD als auch von VaD). Die häufigste Klassifizierung einer wahrscheinlichen Demenz in der Behandlungsgruppe und der Placebogruppe war AD. Da die Zusatzstudie an Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren durchgeführt wurde, ist nicht bekannt, ob diese Ergebnisse auf jüngere postmenopausale Frauen zutreffen. (Sehen

WARNHINWEISE: Wahrscheinliche DemenzUnd

VORSICHTSMASSNAHMEN, geriatrische Anwendung.)

Indikationen und Verwendung für Progesteronkapseln

Progesteronkapseln sind zur Vorbeugung von Endometriumhyperplasie bei nicht hysterektomierten Frauen nach der Menopause indiziert, die konjugierte Östrogentabletten erhalten. Sie sind auch zur Anwendung bei sekundärer Amenorrhoe indiziert.

Kontraindikationen

Progesteronkapseln sollten bei Frauen mit einer der folgenden Erkrankungen nicht angewendet werden:

1. Progesteron-Kapseln sollten nicht bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen die Inhaltsstoffe angewendet werden. Progesteronkapseln enthalten Erdnussöl und sollten niemals von Patienten mit einer Erdnussallergie eingenommen werden.
2. Nicht diagnostizierte abnormale Blutungen im Genitalbereich.
3. Bekannter oder vermuteter Brustkrebs oder Vorgeschichte von Brustkrebs.
4. Aktive tiefe Venenthrombose, Lungenembolie oder Vorgeschichte dieser Erkrankungen.
5. Aktive arterielle thromboembolische Erkrankung (z. B. Schlaganfall und Myokardinfarkt) oder eine Vorgeschichte dieser Erkrankungen.
6. Bekannte Leberfunktionsstörung oder -erkrankung.
7. Bekannte oder vermutete Schwangerschaft.

Warnungen

Sehen

WARNUNG IN VERPACKUNG.

1. Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Bei einer Östrogen-plus-Gestagen-Therapie wurde über ein erhöhtes Risiko für Lungenembolie, tiefe Venenthrombose (TVT), Schlaganfall und Myokardinfarkt berichtet. Sollte eines dieser Symptome auftreten oder ein Verdacht bestehen, sollte die Östrogen-Gestagen-Therapie sofort abgebrochen werden.

Risikofaktoren für arterielle Gefäßerkrankungen (z. B. Bluthochdruck, Diabetes mellitus, Tabakkonsum, Hypercholesterinämie und Fettleibigkeit) und/oder venöse Thromboembolien (z. B. persönliche oder familiäre Vorgeschichte venöser Thromboembolien). [VTE]Fettleibigkeit und systemischer Lupus erythematodes) sollten angemessen behandelt werden.

A. Schlaganfall

In der Teilstudie Östrogen plus Gestagen der Women’s Health Initiative (WHI) wurde ein statistisch signifikant erhöhtes Schlaganfallrisiko bei Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren berichtet, die täglich CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) erhielten, im Vergleich zu Frauen im gleichen Alter Gruppe, die Placebo erhielt (33 gegenüber 25 pro 10.000 Frauenjahre). Der Anstieg des Risikos zeigte sich nach dem ersten Jahr und hielt an. (Sehen

KLINISCHE STUDIEN.) Sollte ein Schlaganfall auftreten oder ein Verdacht darauf bestehen, sollte die Östrogen-Gestagen-Therapie sofort abgebrochen werden.

B. Koronare Herzerkrankung

In der WHI-Substudie Östrogen plus Gestagen bestand ein statistisch nicht signifikant erhöhtes Risiko für Ereignisse einer koronaren Herzkrankheit (KHK) (definiert als nicht tödlicher Myokardinfarkt). [MI], stiller Myokardinfarkt oder KHK-Tod) wurden bei Frauen berichtet, die täglich CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) erhielten, im Vergleich zu Frauen, die Placebo erhielten (41 gegenüber 34 pro 10.000 Frauenjahre). Im Jahr 1 wurde ein Anstieg des relativen Risikos nachgewiesen, und in den Jahren 2 bis 5 wurde ein Trend zu einem abnehmenden relativen Risiko berichtet. (Siehe

KLINISCHE STUDIEN.)

Bei postmenopausalen Frauen mit dokumentierter Herzerkrankung (n = 2.763, Durchschnittsalter 66,7 Jahre) in einer kontrollierten klinischen Studie zur Sekundärprävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study). [HERS]) zeigte die Behandlung mit täglicher CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) keinen kardiovaskulären Nutzen. Während einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 4,1 Jahren verringerte die Behandlung mit CE plus MPA die Gesamtrate von KHK-Ereignissen bei postmenopausalen Frauen mit bestehender koronarer Herzkrankheit nicht. In der mit CE plus MPA behandelten Gruppe kam es im ersten Jahr zu mehr KHK-Ereignissen als in der Placebogruppe, in den darauffolgenden Jahren jedoch nicht. Zweitausenddreihunderteinundzwanzig (2.321) Frauen aus der ursprünglichen HERS-Studie stimmten der Teilnahme an einer offenen Erweiterung von HERS, HERS II, zu. Die durchschnittliche Nachbeobachtungszeit bei HERS II betrug weitere 2,7 Jahre, also insgesamt 6,8 Jahre. Die Häufigkeit von KHK-Ereignissen war bei Frauen in der CE plus MPA-Gruppe und in der Placebogruppe bei HERS, HERS II und insgesamt vergleichbar.

C. Venöse Thromboembolie

In der WHI-Unterstudie Östrogen plus Gestagen wurde eine statistisch signifikante, zweifach höhere Rate an VTE (TVT und Lungenembolie) festgestellt [PE]) wurde bei Frauen berichtet, die täglich CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) erhielten, im Vergleich zu Frauen, die Placebo erhielten (35 gegenüber 17 pro 10.000 Frauenjahre). Es wurde auch ein statistisch signifikanter Anstieg des Risikos für TVT (26 gegenüber 13 pro 10.000 Frauenjahre) und PE (18 gegenüber 8 pro 10.000 Frauenjahre) nachgewiesen. Der Anstieg des VTE-Risikos wurde im ersten Jahr nachgewiesen und hielt an. (Sehen

KLINISCHE STUDIEN.) Sollte eine VTE auftreten oder vermutet werden, sollte die Östrogen-Gestagen-Therapie sofort abgebrochen werden.

Wenn möglich, sollten Östrogene mit Gestagenen mindestens 4 bis 6 Wochen vor chirurgischen Eingriffen, die mit einem erhöhten Thromboembolierisiko verbunden sind, oder während längerer Immobilisierungsphasen abgesetzt werden.

2. Bösartige Neubildungen

A. Brustkrebs

Die wichtigste randomisierte klinische Studie, die Informationen über Brustkrebs bei Anwenderinnen von Östrogen und Gestagen liefert, ist die Teilstudie der Women’s Health Initiative (WHI) mit täglichem CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg). Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 5,6 Jahren berichtete die Östrogen-plus-Gestagen-Teilstudie über ein erhöhtes Risiko für invasiven Brustkrebs bei Frauen, die täglich CE plus MPA einnahmen. In dieser Teilstudie berichteten 26 Prozent der Frauen über eine vorherige Anwendung einer Östrogen-Monotherapie oder einer Östrogen-plus-Gestagen-Therapie. Das relative Risiko für invasiven Brustkrebs betrug 1,24 (95 Prozent nCI, 1,01–1,54) und das absolute Risiko betrug 41 gegenüber 33 Fällen pro 10.000 Frauenjahre für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo.

Bei Frauen, die angaben, zuvor eine Hormontherapie angewendet zu haben, betrug das relative Risiko für invasiven Brustkrebs 1,86 und das absolute Risiko 46 gegenüber 25 Fällen pro 10.000 Frauenjahre für Östrogen plus Gestagen im Vergleich zu Placebo. Bei Frauen, die angaben, zuvor keine Hormontherapie angewendet zu haben, betrug das relative Risiko für invasiven Brustkrebs 1,09, und das absolute Risiko betrug 40 gegenüber 36 Fällen pro 10.000 Frauenjahre für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo. In derselben Teilstudie waren invasive Brustkrebserkrankungen in der CE-Gruppe (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) im Vergleich zur Placebo-Gruppe größer, hatten eine höhere Wahrscheinlichkeit, nodalpositiv zu sein, und wurden in einem fortgeschritteneren Stadium diagnostiziert. Metastasierende Erkrankungen waren selten und es gab keinen erkennbaren Unterschied zwischen den beiden Gruppen. Andere prognostische Faktoren wie histologischer Subtyp, Grad und Hormonrezeptorstatus unterschieden sich zwischen den Gruppen nicht. (Sehen

KLINISCHE STUDIEN.)

In Übereinstimmung mit den klinischen WHI-Studien haben Beobachtungsstudien auch ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei einer Östrogen-plus-Gestagen-Therapie und ein geringeres erhöhtes Risiko bei einer Östrogen-Monotherapie nach mehrjähriger Anwendung berichtet. Das Risiko nahm mit der Dauer der Anwendung zu und schien etwa fünf Jahre nach Beendigung der Behandlung auf den Ausgangswert zurückzukehren (nur die Beobachtungsstudien verfügen über umfangreiche Daten zum Risiko nach Beendigung der Behandlung). Beobachtungsstudien deuten auch darauf hin, dass das Risiko für Brustkrebs bei einer Östrogen-plus-Gestagen-Therapie höher war und sich früher bemerkbar machte als bei einer Östrogen-Monotherapie. Diese Studien haben jedoch im Allgemeinen keine signifikanten Unterschiede im Brustkrebsrisiko zwischen verschiedenen Östrogen-Gestagen-Kombinationen, Dosierungen oder Verabreichungswegen festgestellt.

Es wurde berichtet, dass die Anwendung von Östrogen plus Gestagen zu einer Zunahme abnormaler Mammogramme führt, die einer weiteren Untersuchung bedürfen. Alle Frauen sollten eine jährliche Brustuntersuchung durch einen Gesundheitsdienstleister durchführen lassen und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchführen. Darüber hinaus sollten Mammographieuntersuchungen auf der Grundlage des Patientenalters, der Risikofaktoren und früherer Mammographieergebnisse geplant werden.

B. Endometriumkarzinom

Es wurde über ein erhöhtes Risiko für Endometriumkrebs bei der Anwendung einer ungehinderten Östrogentherapie bei einer Frau mit Gebärmutter berichtet. Das berichtete Risiko für Endometriumkarzinom bei Östrogenkonsumenten ohne Gegentherapie ist etwa zwei- bis zwölfmal höher als bei Nichtkonsumenten und scheint von der Behandlungsdauer und der Östrogendosis abhängig zu sein. Die meisten Studien zeigen kein signifikant erhöhtes Risiko im Zusammenhang mit der Einnahme von Östrogenen über einen Zeitraum von weniger als einem Jahr. Das größte Risiko scheint mit einer längeren Anwendung verbunden zu sein, mit einem um das 15- bis 24-Fache erhöhten Risiko für 5 bis 10 Jahre oder länger, und es wurde gezeigt, dass dieses Risiko noch mindestens 8 bis 15 Jahre nach Absetzen der Östrogentherapie bestehen bleibt.

Die klinische Überwachung aller Frauen, die eine Östrogen-Gestagen-Therapie anwenden, ist wichtig. Um eine Malignität in allen Fällen nicht diagnostizierter anhaltender oder wiederkehrender abnormaler genitaler Blutungen auszuschließen, sollten angemessene diagnostische Maßnahmen, einschließlich gezielter oder zufälliger Endometriumprobenentnahmen, sofern angezeigt, ergriffen werden. Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Verwendung natürlicher Östrogene zu einem anderen Endometrium-Risikoprofil führt als synthetische Östrogene mit gleicher Östrogendosis. Es hat sich gezeigt, dass die Zugabe eines Gestagens zur Östrogentherapie bei postmenopausalen Frauen das Risiko einer Endometriumhyperplasie verringert, die eine Vorstufe von Endometriumkrebs sein kann.

C. Eierstockkrebs

Die WHI-Teilstudie Östrogen plus Gestagen ergab ein statistisch nicht signifikant erhöhtes Risiko für Eierstockkrebs. Nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 5,6 Jahren betrug das relative Risiko für Eierstockkrebs bei CE plus MPA im Vergleich zu Placebo 1,58 (95 Prozent nCI, 0,77 – 3,24). Das absolute Risiko für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo betrug 4 gegenüber 3 Fällen pro 10.000 Frauenjahre. In einigen epidemiologischen Studien wurde die Einnahme von Östrogen plus Gestagen und reinen Östrogenprodukten, insbesondere über einen Zeitraum von 5 oder mehr Jahren, mit einem erhöhten Risiko für Eierstockkrebs in Verbindung gebracht. Die mit einem erhöhten Risiko verbundene Expositionsdauer ist jedoch nicht in allen epidemiologischen Studien konsistent und einige berichten über keinen Zusammenhang.

3. Wahrscheinliche Demenz

In der Östrogen plus Progestin Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer Zusatzstudie zu WHI, wurde eine Population von 4.532 postmenopausalen Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren randomisiert einer täglichen CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) oder Placebo zugeteilt.

In der WHIMS-Zusatzstudie zu Östrogen plus Gestagen wurde nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 4 Jahren bei 40 Frauen in der CE plus MPA-Gruppe und 21 Frauen in der Placebogruppe eine wahrscheinliche Demenz diagnostiziert. Das relative Risiko einer wahrscheinlichen Demenz betrug für Östrogen plus Gestagen im Vergleich zu Placebo 2,05 (95-Prozent-KI: 1,21–3,48). Das absolute Risiko einer wahrscheinlichen Demenz betrug bei CE plus MPA im Vergleich zu Placebo 45 gegenüber 22 Fällen pro 10.000 Frauenjahre. Es ist nicht bekannt, ob diese Ergebnisse auf jüngere postmenopausale Frauen zutreffen. (Sehen

KLINISCHE STUDIENUnd

VORSICHTSMASSNAHMEN, geriatrische Anwendung.)

4. Sehstörungen

Bei Patienten, die Östrogen erhielten, wurde über retinale Gefäßthrombosen berichtet. Unterbrechen Sie die Östrogen-Gestagen-Therapie bis zur Untersuchung, wenn es zu einem plötzlichen teilweisen oder vollständigen Verlust des Sehvermögens kommt oder wenn plötzlich Proptose, Diplopie oder Migräne auftreten. Wenn bei der Untersuchung ein Papillenödem oder Netzhautgefäßläsionen festgestellt werden, sollte die Östrogen-Gestagen-Therapie dauerhaft abgesetzt werden.

Vorsichtsmaßnahmen

Ein General

1. Zugabe eines Gestagens, wenn eine Frau keine Hysterektomie hatte

Studien zur Zugabe eines Gestagens über 10 oder mehr Tage eines Östrogenverabreichungszyklus oder täglich mit Östrogen in einer kontinuierlichen Behandlung haben eine geringere Inzidenz von Endometriumhyperplasie berichtet, als dies bei alleiniger Östrogenbehandlung der Fall wäre. Endometriumhyperplasie kann eine Vorstufe von Endometriumkrebs sein.

Es bestehen jedoch mögliche Risiken, die mit der Verwendung von Gestagenen zusammen mit Östrogenen im Vergleich zu Östrogen-Monotherapien verbunden sein können. Dazu gehört ein erhöhtes Brustkrebsrisiko.

2. Flüssigkeitsretention

Progesteron kann zu einer gewissen Flüssigkeitsretention führen. Frauen mit Erkrankungen, die durch diesen Faktor beeinflusst werden könnten, wie z. B. Herz- oder Nierenfunktionsstörungen, erfordern eine sorgfältige Beobachtung.

3. Schwindel und Schläfrigkeit

Progesteronkapseln können vorübergehend Schwindel und Schläfrigkeit verursachen und sollten beim Führen eines Kraftfahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen mit Vorsicht angewendet werden. Progesteron-Kapseln sollten als einzelne Tagesdosis vor dem Schlafengehen eingenommen werden.

B. Patienteninformationen

Allgemein: Dieses Produkt enthält Erdnussöl und sollte nicht verwendet werden, wenn Sie allergisch gegen Erdnüsse sind.

Ärzten wird empfohlen, den Inhalt der Patienteninformation mit Patienten zu besprechen, denen sie Progesteronkapseln verschreiben.

C. Wechselwirkungen zwischen Medikamenten und Labortests

Die folgenden Laborergebnisse können durch die Anwendung einer Östrogen-Gestagen-Therapie verändert werden:

• Erhöhte Sulfobromphthalein-Retention und andere Leberfunktionstests.
• Gerinnungstests: Anstieg der Prothrombinfaktoren VII, VIII, IX und X.
• Bestimmung von Pregnandiol.
• Schilddrüsenfunktion: Anstieg des PBI und des mit Butanol extrahierbaren proteingebundenen Jods und Abfall der T3-Aufnahmewerte.

D. Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Bei Tieren wurde Progesteron bei oraler Verabreichung nicht auf Karzinogenität getestet. Bei der Implantation in weibliche Mäuse verursachte Progesteron Brustkarzinome, Granulosazelltumoren der Eierstöcke und endometriale Stromasarkome. Bei Hunden führten langfristige intramuskuläre Injektionen zu knotiger Hyperplasie und gutartigen und bösartigen Brusttumoren. Subkutane oder intramuskuläre Injektionen von Progesteron verkürzten die Latenzzeit und erhöhten die Inzidenz von Brusttumoren bei Ratten, die zuvor mit einem chemischen Karzinogen behandelt wurden.

Progesteron zeigte keine Hinweise auf Genotoxizität

in vitroUntersuchungen auf Punktmutationen oder auf Chromosomenschäden.

In vivoStudien zur Chromosomenschädigung haben bei Mäusen bei oralen Dosen von 1000 mg/kg und 2000 mg/kg zu positiven Ergebnissen geführt. Es wurde gezeigt, dass exogen verabreichtes Progesteron bei einer Reihe von Arten den Eisprung hemmt, und es ist zu erwarten, dass über einen längeren Zeitraum verabreichte hohe Dosen die Fruchtbarkeit bis zum Absetzen der Behandlung beeinträchtigen würden.

E. Schwangerschaft

Während der Schwangerschaft sollten Progesteronkapseln nicht eingenommen werden. (Sehen

KONTRAINDIKATIONEN).

Schwangerschaftskategorie B: Reproduktionsstudien wurden an Mäusen mit Dosen bis zum 9-fachen der menschlichen oralen Dosis, an Ratten mit Dosen bis zum 44-fachen der menschlichen oralen Dosis und an Kaninchen mit einer lokal in der Gebärmutter verabreichten Dosis von 10 µg/Tag durchgeführt B. durch ein implantiertes Gerät, bei Meerschweinchen in Dosen von etwa der Hälfte der menschlichen oralen Dosis und bei Rhesusaffen in Dosen in etwa der menschlichen Dosis, alle basierend auf der Körperoberfläche, und haben kaum oder keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit oder Schädigung ergeben der Fötus aufgrund von Progesteron.

F. Stillende Frauen

In der Milch stillender Frauen, die Gestagene erhielten, wurden nachweisbare Mengen an Gestagen festgestellt. Vorsicht ist geboten, wenn einer stillenden Frau Progesteronkapseln verabreicht werden.

G. Pädiatrische Verwendung

Progesteronkapseln sind bei Kindern nicht angezeigt. Klinische Studien wurden bei Kindern und Jugendlichen nicht durchgeführt.

H. Geriatrische Verwendung

Es gab nicht genügend geriatrische Frauen, die an klinischen Studien mit Progesteronkapseln teilgenommen haben, um festzustellen, ob sich die Reaktion von über 65-Jährigen auf Progesteronkapseln von jüngeren Probanden unterscheidet.

Die Studie der Women’s Health Initiative

In der Östrogen-plus-Gestagen-Teilstudie der Women’s Health Initiative (WHI) (tägliche CE). [0.625 mg] plus MPA [2.5 mg] Im Vergleich zu Placebo bestand bei Frauen über 65 Jahren ein höheres relatives Risiko für einen nichttödlichen Schlaganfall und invasiven Brustkrebs. (Sehen

KLINISCHE STUDIENUnd

WARNHINWEISE: Herz-Kreislauf-ErkrankungenUnd

Bösartige Neubildungen.)

Die Gedächtnisstudie der Women’s Health Initiative

In der Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS) an postmenopausalen Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren bestand in der Östrogen-plus-Gestagen-Zusatzstudie im Vergleich zu Placebo ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer wahrscheinlichen Demenz. (Sehen

KLINISCHE STUDIENUnd

WARNHINWEISE: Wahrscheinliche Demenz.)

Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

Sehen

WARNUNG IN VERPACKUNG,

WARNHINWEISEUnd

VORSICHTSMASSNAHMEN.

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien zu einem Medikament beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in klinischen Studien zu einem anderen Medikament verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie wurden die Auswirkungen von Progesteronkapseln auf das Endometrium bei insgesamt 875 postmenopausalen Frauen untersucht. In Tabelle 6 sind Nebenwirkungen aufgeführt, die größer oder gleich 2 Prozent der Frauen waren, die zyklische Progesteronkapseln mit 200 mg täglich (12 Tage pro Kalendermonatszyklus) mit 0,625 mg konjugierten Östrogenen oder Placebo erhielten.

TABELLE 6. Nebenwirkungen (≥ 2 %), die in einer placebokontrollierten Studie mit 875 Patienten bei postmenopausalen Frauen über einen Zeitraum von 3 Jahren berichtet wurden [Percentage (%) of Patients Reporting]

	Progesteron Kapseln 200 mg mit konjugierten Östrogenen 0,625 mg	Placebo
	(n=178)	(n=174)
Kopfschmerzen	31	27
Brustspannen	27	6
Gelenkschmerzen	20	29
Depression	19	12
Schwindel	15	9
Blähungen	12	5
Hitzewallungen	11	35
Harnprobleme	11	9
Bauchschmerzen	10	10
Vaginaler Ausfluss	10	3
Übelkeit / Erbrechen	8	7
Sorge	8	4
Brustschmerzen	7	5
Durchfall	7	4
Nachtschweiß	7	17
Brustschmerzen	6	2
Schwellung von Händen und Füßen	6	9
Vaginale Trockenheit	6	10
Verstopfung	3	2
Brustkrebs	2	<1
Brustexzisionsbiopsie	2	<1
Cholezystektomie	2	<1

Auswirkungen auf sekundäre Amenorrhoe

In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie wurden die Auswirkungen von Progesteronkapseln auf sekundäre Amenorrhoe bei 49 mit Östrogen behandelten postmenopausalen Frauen untersucht. In Tabelle 7 sind Nebenwirkungen aufgeführt, die mindestens 5 Prozent der Frauen ausmachten, die Progesteronkapseln oder Placebo erhielten.

TABELLE 7. Nebenwirkungen (≥ 5 %), die bei Patienten berichtet wurden, die 400 mg/Tag in einer placebokontrollierten Studie bei postmenopausalen Frauen mit Östrogenprimierung einnahmen

Unerwünschte Erfahrung	Progesteron-Kapseln 400 mg	Placebo
	n=25	n=24
	Prozentsatz (%) der Patienten
Ermüdung	8	4
Kopfschmerzen	16	8
Schwindel	24	4
Blähungen (Blähungen)	8	8
Bauchschmerzen (Krämpfe)	20	13
Durchfall	8	4
Brechreiz	8	0
Rückenschmerzen	8	8
Schmerzen im Bewegungsapparat	12	4
Reizbarkeit	8	4
Brustschmerzen	16	8
Virale Infektion	12	0
Husten	8	0

In einer multizentrischen, offenen Postmarketing-Dosierungsstudie mit Parallelgruppen, die aus drei aufeinanderfolgenden 28-tägigen Behandlungszyklen bestand, wurden 220 prämenopausale Frauen mit sekundärer Amenorrhoe randomisiert und erhielten täglich eine Therapie mit konjugierten Östrogenen (0,625 mg konjugierte Östrogene) und Progesteronkapseln mit 300 mg pro Tag Tag (n=113) oder Progesteronkapseln, 400 mg pro Tag (n=107) für 10 Tage jedes Behandlungszyklus. Insgesamt waren die am häufigsten berichteten behandlungsbedingten Nebenwirkungen, die bei mehr als oder gleich 5 Prozent der Probanden auftraten, Übelkeit, Müdigkeit, Vaginalmykose, Nasopharyngitis, Infektionen der oberen Atemwege, Kopfschmerzen, Schwindel, Brustspannen, Blähungen und Akne , Dysmenorrhoe, Stimmungsschwankungen und Harnwegsinfektionen.

Postmarketing-Erfahrung:

Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen wurden bei Progesteronkapseln berichtet. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, die Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Urogenitalsystem:Endometriumkarzinom, Hypospadie, intrauteriner Tod, Menorrhagie, Menstruationsstörung, Metrorrhagie, Eierstockzyste, Spontanabort.

Herz-Kreislauf:Kreislaufkollaps, angeborene Herzkrankheit (einschließlich Ventrikelseptumdefekt und persistierender Ductus arteriosus), Bluthochdruck, Hypotonie, Tachykardie.

Magen-Darm:akute Pankreatitis, Cholestase, cholestatische Hepatitis, Dysphagie, Leberversagen, Lebernekrose, Hepatitis, erhöhte Leberfunktionstests (einschließlich erhöhter Alanin-Aminotransferase, erhöhter Aspartat-Aminotransferase, erhöhter Gamma-Glutamyl-Transferase), Gelbsucht, geschwollene Zunge.

Haut:Alopezie, Pruritus, Urtikaria.

Augen:verschwommenes Sehen, Diplopie, Sehstörung.

Zentrales Nervensystem:Aggression, Krämpfe, Depersonalisierung, Bewusstseinstrübung, Orientierungslosigkeit, Dysarthrie, Bewusstlosigkeit, Parästhesie, Sedierung, Stupor, Synkope (mit und ohne Hypotonie), vorübergehender ischämischer Anfall, Selbstmordgedanken.

Während der ersten Therapie kam es bei einigen Frauen zu einer Konstellation vieler oder aller der folgenden Symptome: extremer Schwindel und/oder Benommenheit, verschwommenes Sehen, undeutliche Sprache, Schwierigkeiten beim Gehen, Bewusstlosigkeit, Schwindel, Verwirrung, Orientierungslosigkeit, Trunkenheitsgefühl usw Kurzatmigkeit.

Verschiedenes:abnormaler Gang, anaphylaktische Reaktion, Arthralgie, erhöhter Blutzucker, Würgen, Lippen- und Gaumenspalte, Schwierigkeiten beim Gehen, Atemnot, Gesichtsödem, abnormales Gefühl, Trunkenheitsgefühl, Überempfindlichkeit, Asthma, Muskelkrämpfe, Engegefühl im Hals, Tinnitus, Schwindel, Gewichtsabnahme , Gewicht nahm zu.

Überdosierung

Es wurden keine Studien zur Überdosierung beim Menschen durchgeführt. Im Falle einer Überdosierung sollten Progesteronkapseln abgesetzt und der Patient symptomatisch behandelt werden.

Dosierung und Verabreichung von Progesteronkapseln

Prävention von Endometriumhyperplasie

Einer postmenopausalen Frau mit Gebärmutter, die täglich Tabletten mit konjugierten Östrogenen erhält, sollten Progesteronkapseln als Einzeldosis täglich vor dem Schlafengehen, 200 mg oral, über 12 Tage nacheinander pro 28-Tage-Zyklus verabreicht werden.

Behandlung sekundärer Amenorrhoe

Progesteronkapseln können 10 Tage lang als Einzeldosis von 400 mg täglich vor dem Schlafengehen verabreicht werden.

Bei einigen Frauen kann es zu Schwierigkeiten beim Schlucken von Progesteronkapseln kommen. Für diese Frauen sollten Progesteronkapseln im Stehen mit einem Glas Wasser eingenommen werden.

Wie wird die Progesteron-Kapsel geliefert?

Progesteron-Kapseln, 100 mg sind cremefarben, eiförmig, Kapseln mit „
PR1“ markiert.

NDC 42291-784-30, Flasche mit 30 Kapseln

NDC 42291-784-01, Flasche mit 100 Kapseln

Progesteron-Kapseln, 200 mg sind cremefarben, eiförmig, Kapseln mit „
PR2“ markiert.

NDC 42291-785-30, Flasche mit 30 Kapseln

NDC 42291-785-01, Flasche mit 100 Kapseln

Bei 20 bis 25 °C (68 bis 77 °F) lagern. [See USP Controlled Room Temperature].

Vor übermäßiger Feuchtigkeit schützen.

In einen dichten, lichtbeständigen Behälter gemäß USP geben.

Außerhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hergestellt für:

AvKARE

Pulaski, TN 38478

PI-784-00

Rev. 03/2024

INFORMATIONEN ZUM PATIENTEN

Progesteron-Kapseln (proe-JES-ter-own)

Lesen Sie diese PATIENTENINFORMATIONEN, bevor Sie mit der Einnahme von Progesteronkapseln beginnen, und lesen Sie, was Sie jedes Mal erhalten, wenn Sie Ihr Rezept für Progesteronkapseln auffüllen. Möglicherweise gibt es neue Informationen. Diese Informationen ersetzen nicht das Gespräch mit Ihrem Arzt über Ihren Gesundheitszustand oder Ihre Behandlung.

WAS SIND DIE WICHTIGSTEN INFORMATIONEN, DIE ICH ÜBER PROGESTERON-KAPSELN WISSEN SOLLTE?(Ein Progesteronhormon)?

Gestagene mit Östrogenen sollten nicht zur Vorbeugung von Herzerkrankungen, Herzinfarkten, Schlaganfällen oder Demenz eingesetzt werden. Die Einnahme von Gestagenen zusammen mit Östrogenen kann das Risiko für Herzinfarkte, Schlaganfälle, Brustkrebs und Blutgerinnsel erhöhen. Laut einer Studie mit Frauen im Alter von 65 Jahren und älter kann die Einnahme von Gestagenen zusammen mit Östrogenen das Risiko einer Demenzerkrankung erhöhen. Sie und Ihr Arzt sollten regelmäßig darüber sprechen, ob Sie weiterhin eine Behandlung mit Progesteronkapseln benötigen.

Dieses Produkt enthält Erdnussöl und sollte nicht verwendet werden, wenn Sie allergisch gegen Erdnüsse sind.

Was sind Progesteronkapseln?

Progesteronkapseln enthalten das weibliche Hormon Progesteron.

Wofür werden Progesteronkapseln verwendet?

Behandlung von Menstruationsstörungen

Progesteron-Kapseln werden zur Behandlung sekundärer Amenorrhoe (Ausbleiben der Menstruation bei Frauen, die zuvor eine Menstruation hatten) aufgrund eines Rückgangs des Progesterons eingesetzt. Wenn Sie nicht genügend Progesteron produzieren, kann es zu Menstruationsstörungen kommen. Wenn Ihr Arzt festgestellt hat, dass Ihr Körper selbst nicht genügend Progesteron produziert, können Ihnen Progesteronkapseln verschrieben werden, um Ihnen das benötigte Progesteron bereitzustellen.

Schutz des Endometriums (Gebärmutterschleimhaut)

Progesteronkapseln werden in Kombination mit östrogenhaltigen Medikamenten bei einer postmenopausalen Frau mit Gebärmutter angewendet. Die alleinige Einnahme von Östrogen erhöht das Risiko, eine sogenannte Endometriumhyperplasie zu entwickeln, die zu Krebs der Gebärmutterschleimhaut führen kann. Bei Frauen mit einer Gebärmutter wird im Allgemeinen die Zugabe eines Gestagens empfohlen, um das Risiko einer Gebärmutterkrebserkrankung zu verringern.

Wer sollte keine Progesteronkapseln einnehmen?

Beginnen Sie nicht mit der Einnahme von Progesteronkapseln, wenn Sie:

• Sind allergisch gegen Erdnüsse
• Sie haben ungewöhnliche Vaginalblutungen
• Derzeit an bestimmten Krebsarten leiden oder gelitten haben
  

  Eine Behandlung mit Östrogen plus Gestagen kann das Risiko erhöhen, an bestimmten Krebsarten zu erkranken, einschließlich Brust- oder Gebärmutterkrebs. Wenn Sie Krebs haben oder hatten, sprechen Sie mit Ihrem Arzt darüber, ob Sie Progesteronkapseln einnehmen sollten.

• Hatte einen Schlaganfall oder Herzinfarkt
• Derzeit Blutgerinnsel haben oder hatten
• Habe oder hatte derzeit Leberprobleme
• Sie allergisch gegen Progesteronkapseln oder einen ihrer Inhaltsstoffe sind
  

  Die Liste der Inhaltsstoffe von Progesteronkapseln finden Sie am Ende dieser Packungsbeilage.

• Ich glaube, Sie könnten schwanger sein

Informieren Sie Ihren Arzt:

• Wenn Sie stillen.Das Hormon in Progesteronkapseln kann in die Muttermilch übergehen.
• Über all Ihre medizinischen Probleme.Ihr Arzt muss Sie möglicherweise sorgfältiger untersuchen, wenn Sie unter bestimmten Erkrankungen wie Asthma (pfeifende Atmung), Epilepsie (Krampfanfälle), Diabetes, Migräne, Endometriose, Lupus, Herz-, Leber-, Schilddrüsen- oder Nierenproblemen leiden oder haben hoher Kalziumspiegel in Ihrem Blut.
• Über alle Medikamente, die Sie einnehmen.Dazu gehören verschreibungspflichtige und nicht verschreibungspflichtige Medikamente, Vitamine und pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel. Einige Arzneimittel können die Wirkung von Progesteronkapseln beeinflussen. Progesteronkapseln können auch die Wirkungsweise Ihrer anderen Arzneimittel beeinflussen.

Wie soll ich Progesteronkapseln einnehmen?

1. Vorbeugung von Endometriumhyperplasie: Eine postmenopausale Frau mit einer Gebärmutter, die Östrogene einnimmt, sollte eine einzelne Tagesdosis von 200 mg Progesteronkapseln vor dem Schlafengehen an 12 aufeinanderfolgenden Tagen pro 28-Tage-Zyklus einnehmen.
2. Sekundäre Amenorrhoe: Progesteronkapseln können 10 Tage lang als Einzeldosis von 400 mg täglich vor dem Schlafengehen verabreicht werden.
3. Progesteronkapseln sollten vor dem Schlafengehen eingenommen werden, da manche Frauen nach der Einnahme von Progesteronkapseln sehr schläfrig und/oder schwindelig werden. In einigen Fällen können die Symptome verschwommenes Sehen, Schwierigkeiten beim Sprechen, Schwierigkeiten beim Gehen und Unwohlsein sein. Wenn bei Ihnen diese Symptome auftreten, besprechen Sie sie sofort mit Ihrem Arzt.
4. Wenn Sie Schwierigkeiten beim Schlucken von Progesteronkapseln haben, wird empfohlen, Ihre tägliche Dosis vor dem Schlafengehen im Stehen mit einem Glas Wasser einzunehmen.

Welche Nebenwirkungen können Progesteronkapseln haben?

Die Nebenwirkungen werden nach Schweregrad und Häufigkeit ihres Auftretens bei der Behandlung gruppiert:

Zu den schwerwiegenden, aber selteneren Nebenwirkungen gehören:

• Risiko für den Fötus:Fälle von Gaumenspalte, Lippenspalte, Hypospadie, Ventrikelseptumdefekt, offenem Ductus arteriosus und anderen angeborenen Herzfehlern.
• Abnormale Blutgerinnung:Schlaganfall, Herzinfarkt, Lungenembolie, Sehverlust oder Blindheit.

Zu den Warnzeichen schwerwiegender Nebenwirkungen gehören:

• Veränderungen im Sehen oder Sprechen
• Plötzlich neue starke Kopfschmerzen
• Starke Schmerzen in der Brust oder in den Beinen mit oder ohne Atemnot, Schwäche und Müdigkeit
• Schwindel und Ohnmacht
• Erbrechen

Rufen Sie sofort Ihren Arzt an, wenn Sie eines dieser Warnzeichen oder andere ungewöhnliche Symptome bemerken, die Sie beunruhigen.

Zu den weniger schwerwiegenden, aber häufigen Nebenwirkungen gehören:

• Kopfschmerzen
• Brustschmerzen
• Unregelmäßige vaginale Blutungen oder Schmierblutungen
• Magen- oder Bauchkrämpfe, Blähungen
• Übelkeit und Erbrechen
• Haarausfall
• Flüssigkeitsretention
• Scheidenpilzinfektion

Dies sind nicht alle möglichen Nebenwirkungen von Progesteronkapseln. Für weitere Informationen fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker um Rat zu Nebenwirkungen. Sie können Nebenwirkungen an AvKARE unter 1-855-361-3993 oder Drugsafety@avkare.com oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 melden.

Was kann ich tun, um das Risiko einer schwerwiegenden Nebenwirkung bei Progesteronkapseln zu verringern?

• Sprechen Sie regelmäßig mit Ihrem Arzt darüber, ob Sie weiterhin Progesteronkapseln einnehmen sollten.
• Suchen Sie sofort Ihren Arzt auf, wenn bei Ihnen während der Einnahme von Progesteronkapseln ungewöhnliche Vaginalblutungen auftreten.
• Lassen Sie jedes Jahr eine gynäkologische Untersuchung, eine Brustuntersuchung und eine Mammographie (Bruströntgen) durchführen, es sei denn, Ihr Arzt verordnet Ihnen etwas anderes. Wenn Mitglieder Ihrer Familie an Brustkrebs erkrankt sind oder Sie jemals Knoten in der Brust oder eine auffällige Mammographie hatten, müssen Sie möglicherweise häufiger Brustuntersuchungen durchführen lassen.
• Wenn Sie hohen Blutdruck, hohe Cholesterinwerte (Blutfett) oder Diabetes haben, übergewichtig sind oder Tabak konsumieren, besteht möglicherweise ein höheres Risiko, an einer Herzerkrankung zu erkranken. Fragen Sie Ihren Arzt nach Möglichkeiten, das Risiko einer Herzerkrankung zu senken.

Allgemeine Informationen zur sicheren und wirksamen Anwendung von Progesteronkapseln

• Manchmal werden Medikamente für Erkrankungen verschrieben, die nicht in den Packungsbeilagen der Patienten aufgeführt sind. Nehmen Sie Progesteronkapseln nicht bei Erkrankungen ein, für die es nicht verschrieben wurde.
• Ihr Arzt hat Ihnen und nur Ihnen allein dieses Medikament verschrieben. Geben Sie Progesteronkapseln nicht an andere Personen weiter, auch wenn diese die gleichen Symptome wie Sie haben. Es kann ihnen schaden.
• Progesteron-Kapseln sollten als Einzeldosis täglich vor dem Schlafengehen eingenommen werden. Bei einigen Frauen kann es während der ersten Therapie zu starkem Schwindel und/oder Schläfrigkeit kommen. In einigen Fällen können die Symptome verschwommenes Sehen, Schwierigkeiten beim Sprechen, Schwierigkeiten beim Gehen und Unwohlsein sein. Wenn bei Ihnen diese Symptome auftreten, besprechen Sie sie sofort mit Ihrem Arzt.
• Seien Sie beim Führen eines Kraftfahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen vorsichtig, da es zu Schwindel und Schläfrigkeit kommen kann.

Bewahren Sie Progesteronkapseln außerhalb der Reichweite von Kindern auf.

In dieser Broschüre finden Sie eine Zusammenfassung der wichtigsten Informationen zu Progesteron-Kapseln. Wenn Sie weitere Informationen wünschen, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Sie können Informationen zu Progesteronkapseln anfordern, die für medizinisches Fachpersonal geschrieben wurden. Weitere Informationen erhalten Sie unter der Rufnummer 1-855-361-3993.

Welche Inhaltsstoffe sind in Progesteron-Kapseln enthalten?

Wirkstoff: 100 mg oder 200 mg mikronisiertes Progesteron

Inaktive Inhaltsstoffe: Erdnussöl, Gelatine, Glycerin, Sojalecithin, Titandioxid und mittelkettige Triglyceride.

WIE GELIEFERT

Progesteronkapseln, 100 mg, sind cremefarben, eiförmig, Kapseln mit der Aufschrift „PR1“.

NDC 42291-784-30, Flasche mit 30 Kapseln

NDC 42291-784-01, Flasche mit 100 Kapseln

Progesteronkapseln, 200 mg, sind cremefarben, eiförmig, Kapseln mit der Aufschrift „PR2“.

NDC 42291-785-30, Flasche mit 30 Kapseln

NDC 42291-785-01, Flasche mit 100 Kapseln

Bei 20 bis 25 °C (68 bis 77 °F) lagern. [See USP Controlled Room Temperature].

Vor übermäßiger Feuchtigkeit schützen.In einen dichten, lichtbeständigen Behälter gemäß USP geben.

Außerhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hergestellt für:

AvKARE

Pulaski, TN 38478

PI-784-00

Rev. 03/2024

HAUPTANZEIGEFELD – Etikett der 100-mg-Kapselflasche

HAUPTANZEIGEFELD – Etikett der 200-mg-Kapselflasche

PROGESTERON Progesteron-Kapsel

Produktinformation Produktart Für den Menschen verschreibungspflichtiges Medikament Artikelcode (Quelle) NDC:42291-784 Verwaltungsweg ORAL

Aktiver Inhaltsstoff/aktive Einheit Name der Zutat Basis der Stärke Stärke PROGESTERON (UNII: 4G7DS2Q64Y) (PROGESTERON – UNII: 4G7DS2Q64Y) PROGESTERON 100 mg

Inaktive Zutaten Name der Zutat Stärke ERDNUSSÖL (UNII: 5TL50QU0W4) Gelatine, nicht spezifiziert (UNII: 2G86QN327L) GLYCERIN (UNII: PDC6A3C0OX) LECITHIN, SOJA (UNII: 1DI56QDM62) TITANDIOXID (UNII: 15FIX9V2JP) MITTELKETTIGE TRIGLYCERIDE (UNII: C9H2L21V7U)

Produkteigenschaften Farbe weiß (Off-White) Punktzahl keine Punktzahl Form OVAL Größe 12mm Geschmack Impressum-Code PR1 Enthält

Verpackung # Produktcode Paketbeschreibung Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings 1 NDC:42291-784-01 100 in 1 FLASCHE; Typ 0: Kein Kombinationsprodukt 16.04.2024 2 NDC:42291-784-30 30 in 1 FLASCHE; Typ 0: Kein Kombinationsprodukt 16.04.2024

Marketing-Information Kategorie „Marketing“. Bewerbungsnummer oder Monographie-Zitat Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings UND EIN ANDA205229 16.04.2024

PROGESTERON Progesteron-Kapsel

Produktinformation Produktart Für den Menschen verschreibungspflichtiges Medikament Artikelcode (Quelle) NDC:42291-785 Verwaltungsweg ORAL

Aktiver Inhaltsstoff/aktive Einheit Name der Zutat Basis der Stärke Stärke PROGESTERON (UNII: 4G7DS2Q64Y) (PROGESTERON – UNII: 4G7DS2Q64Y) PROGESTERON 200 mg

Inaktive Zutaten Name der Zutat Stärke ERDNUSSÖL (UNII: 5TL50QU0W4) Gelatine, nicht spezifiziert (UNII: 2G86QN327L) GLYCERIN (UNII: PDC6A3C0OX) LECITHIN, SOJA (UNII: 1DI56QDM62) TITANDIOXID (UNII: 15FIX9V2JP) MITTELKETTIGE TRIGLYCERIDE (UNII: C9H2L21V7U)

Produkteigenschaften Farbe weiß (Off-White) Punktzahl keine Punktzahl Form OVAL Größe 16mm Geschmack Impressum-Code PR2 Enthält

Verpackung # Produktcode Paketbeschreibung Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings 1 NDC:42291-785-01 100 in 1 FLASCHE; Typ 0: Kein Kombinationsprodukt 16.04.2024 2 NDC:42291-785-30 30 in 1 FLASCHE; Typ 0: Kein Kombinationsprodukt 16.04.2024

Marketing-Information Kategorie „Marketing“. Bewerbungsnummer oder Monographie-Zitat Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings UND EIN ANDA205229 16.04.2024

Etikettierer – AvKARE (796560394)

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