Augmented Drug eliminiert bevorzugt Krebszellen, schädigt aber gesunde Zellen nicht
Forscher der Johns Hopkins Medicine haben ein Krebsmedikament überarbeitet, um Krebszellen besser anzugreifen und gesundes Gewebe unversehrt zu lassen. Wissenschaftler haben diese Art des zielgerichteten Ansatzes als „Prodrug“ bezeichnet –; ein Medikament, das so konzipiert ist, dass es seine Nutzlast in einem bestimmten Bereich des Körpers und in keinem anderen Bereich freisetzt. Das von Johns Hopkins entdeckte Prodrug namens DRP-104 (Sirpiglenastat) befindet sich in klinischen Studien im Frühstadium bei Menschen mit fortgeschrittenen soliden Tumoren. Die neu veröffentlichten Studien an Mäusen zeigen, dass das verstärkte Medikament bevorzugt Krebszellen eliminiert, aber gesunde Zellen nicht schädigt.
Ein Bericht über ihre Experimente wird am 16. November in Science Advances veröffentlicht.
„Unser Ziel war es, ein altes Krebsmedikament zu modifizieren, das eine robuste Wirksamkeit gezeigt hatte, aber zu toxisch war, insbesondere für den Darm, um klinisch entwickelt zu werden. Dazu haben wir einen Prodrug-Ansatz verwendet. Das Einzigartige an unserem Ansatz ist, dass wir ihn verwendet haben ein neuartiges chemisches Design zur Schaffung eines Prodrugs, das gleichzeitig in Krebszellen bioaktiviert, aber in gesunden Geweben wie dem Darm bioinaktiviert wurde.Diese bevorzugte Ausrichtung der Nutzlast auf Krebszellen ermöglicht es nun, diese wirksame Klasse von Arzneimitteln sicher neu zu bewerten bei Menschen“, sagt Studienautorin Barbara Slusher, Ph.D., MAS, Direktorin des Johns Hopkins Drug Discovery Program und Professorin für Neurologie, Pharmakologie und Molekularwissenschaften, Psychiatrie, Neurowissenschaften, Medizin und Onkologie an der Johns Hopkins University School of Medicine .
Das neu modifizierte Prodrug nutzt eine gemeinsame Eigenschaft von Krebszellen: einen unersättlichen Appetit auf eine Aminosäure namens Glutamin, die ein entscheidender Baustein für Proteine, Lipide und Nukleotide sowie für die Energiebildung ist. Schnell wachsende Krebszellen verbrauchen eine enorme Menge an Glutamin, ein Phänomen, das „Glutaminsucht“ genannt wird, aber andere gesunde Zellen mit schnellem Umsatz, wie diejenigen, die den Darm auskleiden, sind ebenfalls auf Glutamin angewiesen.
DRP-104 ist ein auf Tumore ausgerichtetes Prodrug des Glutamin-Mimetikums namens DON (6-Diazo-5-Oxo-L-Norleucin), das mehrere Glutamin-verwertende Enzyme in Krebszellen hemmt. Viele frühe Studien mit DON zeigten, dass es bei Menschen und Mäusen stark wirksam war, aber seine Entwicklung wurde aufgrund seiner Toxizität für normales Gewebe, insbesondere den Darm, gestoppt.
Rana Rais PhD, Co-Autorin der Studie und außerordentliche Professorin für Neurologie und Pharmakologie, Johns Hopkins Medicine
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Die Entwicklung dieser vielversprechenden Medikamentenklasse wurde erst wieder aufgenommen, als Slusher, Rais und ihr Team beschlossen, DON chemisch zu modifizieren.
„Wir fügten DON chemische Gruppen, sogenannte Pro-Einheiten, hinzu, die es im Körper inaktiv machten, bis es den Tumor erreichte, wo die Pro-Einheiten durch Enzyme abgeschnitten wurden, die im Tumor reichlich vorhanden sind, aber nicht im Darm“, sagt Slusher, der es ist ein Mitglied des Johns Hopkins Kimmel Cancer Center und seines Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy. „Dieses spezifische Prodrug-Design machte DON zielgerichtet auf sein beabsichtigtes Ziel (Tumor) und hat weniger Auswirkungen auf gesunde Zellen an anderer Stelle.“
Für die neue Studie gaben die Forscher Mäusen, denen Tumore implantiert worden waren, das ursprüngliche DON-Medikament und das aufgemotzte DRP-104-Medikament. Bei Mäusen, die DRP-104 erhielten, fanden die Forscher 11-mal mehr Wirkstoff im Tumor als im Magen-Darm-Trakt (Darm). Beide Medikamente löschten den Tumor vollständig aus, aber DON verursachte bei den Mäusen mehr Darmtoxizität als DRP-104.
Slusher und die Co-Autoren der Studie, Rana Rais, Pavel Majer und Jonathan Powell, gründeten gemeinsam ein Biotechnologieunternehmen, Dracen Pharmaceuticals Inc, das dieses neue Prodrug für die klinische Entwicklung lizenzierte. DRP-104 befindet sich in klinischen Phase-I/II-Studien an Standorten in den USA, einschließlich des Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, für Menschen mit soliden Tumoren im fortgeschrittenen Stadium. Slusher sagt, dass ihr Johns Hopkins Drug Discovery-Labor auch aktiv nach anderen Medikamenten sucht, die aufgrund von Toxizitätsproblemen in klinischen Studien gescheitert sind. Sie hoffen, dasselbe Prodrug-Design auf Medikamente für andere Erkrankungen anwenden zu können.
Quelle:
Referenz:
Rais, R., et al. (2022)Entdeckung von DRP-104, einem Tumor-gerichteten metabolischen Inhibitor-Prodrug. Wissenschaftliche Fortschritte. doi.org/10.1126/sciadv.abq59.
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