Tarmmikrobiomet til mus blir stresset i løpet av 24 timer når de får en fettrik diett

Tarmmikrobiomet til mus blir stresset i løpet av 24 timer når de får en fettrik diett

I en studie nylig publisert i tidsskriftet Cellerapporter Forskere i Cincinnati, USA, undersøkte effekten av en diettomlegging til en høyfettdiett (HFD) på tarmen.

En betydelig endring i kostholdet over tid kan påvirke metabolisme og fysiologi. I USA kan kaloriubalanse være en medvirkende årsak til fedme. Fra 1999 til 2018 økte antallet personer som led av fedme fra 30,5 % til 42,4 %, mens metabolske sykdommer som lipidforstyrrelser og diabetes økte fra 25,3 % til 34,2 %. Langsiktige kostholdsendringer er kjent for å forårsake overvekt og metabolsk sykdom, men det er ikke klart hvor raskt kostholdsendringer kan føre til endringer i kroppen.

Lære: Å endre kostholdet til et fettrikt kosthold setter i gang rask tarmtilpasning. Fotokreditt: Alexei Logvinovich / Shutterstock

Om å studere

I denne studien evaluerte forskere responsen til tarmepitelceller på en HFD ved å bruke fysiologiske målinger og enkeltcellet transkriptomikk.

Teamet brukte indirekte kalorimetri for å studere voksne villtype mus som ble matet med vanlig chow eller byttet til en HFD i syv dager og vurdere effektene. Først ble mengden oksygen forbrukt (VO2) estimert sammen med karbondioksidutånding (VCO2) for å beregne respiratorisk utvekslingsforhold (RER), som indikerte den primære drivstoffkilden som kroppen metaboliserer. Teamet målte også den totale energien som kreves for homeostase, kalt energiforbruk (EE).

Teamet undersøkte også om en adaptiv respons i den proksimale tarmen på akutt HFD forårsaket disse metabolske endringene i hele kroppen. Intestinal spredning, sammen med kryptdybde og villushøyde, ble undersøkt etter én, tre eller syv dager på en HFD. Encellet ribonukleinsyresekvensering (scRNA-seq) ble også utført på duodenale og jejunale epitelceller fra voksne mus på alle tidspunkter. Etter å ha sjekket og filtrert kvaliteten på cellene, kombinerte teamet datasettene fra celler hentet fra mus som spiste vanlig mat og fra mus som ble matet med HFD i én, tre eller syv dager. De normale fôringscellene ble brukt som et referansedatasett.

Teamet analyserte videre hvordan hver celleklynge reagerte på HFD ved å bruke differensiell genekspresjonsanalyse. Den transkripsjonelle signaturen assosiert med glutamat/glutamin-metabolisme ble også vurdert ved å bruke gener fra Molecular Signatures Database (MSigDB).

Resultater

I løpet av den første dagen av HFD-fôring gikk RER-verdiene ned fra omtrent 0,9 til 0,8, og disse forskjellene ble opprettholdt over tid. Den første dagen økte EE fra rundt 0,2 til 0,5 kcal/min til nesten 0,4 til 0,6 kcal/min. Det var ingen signifikante forskjeller i mengden vann som ble konsumert eller gangbevegelser i løpet av syv dager. Mus som ble matet med en HFD gikk opp i vekt fra dag én samtidig som de viste høyere energiinntak. Etter å ha konsumert en HFD i én dag, viste disse resultatene at musenes metabolisme endret seg gjennom hele kroppen, og endringer kan også ha skjedd i tarmene.

E-bok antistoffer

Sammenstilling av de beste intervjuene, artikler og nyheter fra det siste året. Last ned en gratis kopi

Det var en økning i EdU (5-ethynyl-2′-deoksyuridin) inntak etter 1 dag med HFD-forbruk. Dybden på tarmkryptene eller høyden på villi endret seg imidlertid ikke. Teamet vurderte også eventuelle endringer i intestinal celledød ved bruk av spaltet caspase-3-farging sammen med terminal deoksynukleotidyltransferase-deoksyuridintrifosfat nick end-merking (TUNEL)-farging og fant ingen forskjeller på noen av tidspunktene som ble vurdert. Disse resultatene viste at HFD ga en proliferativ respons i løpet av en dag, men dette endret ikke størrelsen på tarmoverflaten i løpet av en uke. I tillegg ble alle forventede celletyper som EEC, enterocytter, enterocytt-progenitorceller (EPs), goblet-celler, Paneth-celler, sekretoriske progenitorceller (SPs), tufts og stam/tidlig transitt-amplifikasjonssone (TA)-celler identifisert.

Analyse av transkripsjonsendringer indusert av HFD ble utført ved bruk av Biological Process Gene Ontology Terms (GO-Terms), som viste at gener for fettsyremetabolske veier i flere celletyper hadde høyere ekspresjonsnivåer etter bare 1 dag med HFD. Dette tyder på at tarmepitelet har flyttet seg bort fra den vanlig brukte glutamin/glutamatmetabolismen. Umiddelbar nedregulering ble også observert etter 1 dag med HFD. Gene set enrichment analyse (GSEA) viste at de fleste epitelceller hadde oppregulerte gener som letter fettsyremetabolismen, noe som fremgår av normaliserte anrikningsverdier (NES). Spesielt økte NES relatert til fettsyremetabolisme etter én og tre dager med HFD. Dette antydet at kroppens metabolisme reagerte raskt på økningen i luminal fett. Etter syv dager hadde NES-ene for fettsyremetabolismen gått ned, noe som indikerer at enterocytter hadde tilpasset seg endringen til HFD.

Etter 1 dag på en HFD var det oppregulering av stressrelaterte gener for alle epitelcellepopulasjoner. Basert på scRNA-seq-dataene hadde stam/tidlig TA sammen med Paneth-celler en tendens til å vise dramatiske endringer i genuttrykk som respons på cellulært stress. Stammen/tidlig TA-undergruppen ble funnet å oppregulere varmesjokkproteingener og GSEA oppregulerte ufoldede proteinresponsgener (UPR). Dette viste at stamceller/tidlige TA-celler reagerer på HFD med en umiddelbar stressrespons.

Denne studien demonstrerte en flerstrenget tilnærming for å vurdere hvordan dyr reagerer på kostholdsendringer ved å vurdere metabolisme i hele kroppen, vevsfunksjon, morfologi og encellet transkriptomikk. Funksjonelle og transkripsjonelle analyser viste at alle typer tarmepitelceller ble endret innen 24 timer. I løpet av en uke hadde dessuten tarmepitelet blitt modifisert for å maksimere fettabsorpsjonen. Tarmveggplastisitet kan ha utviklet seg i tider med næringsknapphet, men kan nå være knyttet til fedme, metabolsk sykdom og betennelse i tider med næringsoverskudd.

Referanse:

• Jacob R. Enriquez, Heather A. McCauley, Kevin X. Zhang, J. Guillermo Sanchez, Gregory T. Kalin, Richard A. Lang, James M. Wells, A diätetische Umstellung auf eine fettreiche Ernährung initiiert eine schnelle Anpassung der intestinal, Cell Reports, Band 41, Heft 7, 2022, 111641, ISSN 2211-1247, DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111641, https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124722015121

.