Tarmmikrobiomet hos möss blir stressat inom 24 timmar när de får en diet med hög fetthalt

Tarmmikrobiomet hos möss blir stressat inom 24 timmar när de får en diet med hög fetthalt

I en studie som nyligen publicerats i tidskriften Cellrapporter Forskare i Cincinnati, USA, undersökte effekterna av en dietförändring till en diet med hög fetthalt (HFD) på tarmen.

En betydande förändring av kosten över tid kan påverka ämnesomsättning och fysiologi. I USA kan kaloriobalans vara en bidragande orsak till fetma. Från 1999 till 2018 ökade antalet personer som led av fetma från 30,5 % till 42,4 %, medan metabola sjukdomar som lipidrubbningar och diabetes ökade från 25,3 % till 34,2 %. Långsiktiga kostförändringar är kända för att orsaka fetma och metabola sjukdomar, men det är inte klart hur snabbt kostförändringar kan leda till förändringar i kroppen.

Lära sig: Att ändra din kost till en diet med hög fetthalt sätter igång en snabb tarmanpassning. Fotokredit: Alexei Logvinovich / Shutterstock

Om att studera

I den aktuella studien utvärderade forskare svaret från tarmepitelceller på en HFD med hjälp av fysiologiska mätningar och encellstranskriptomik.

Teamet använde indirekt kalorimetri för att studera vuxna vildtypsmöss som matades med vanlig chow eller bytte till en HFD i sju dagar och bedömde effekterna. Först uppskattades mängden förbrukat syre (VO2) tillsammans med koldioxidutandning (VCO2) för att beräkna andningsutbytesförhållandet (RER), vilket indikerade den primära bränslekällan som kroppen metaboliserar. Teamet mätte också den totala energi som krävs för homeostas, kallad energiförbrukning (EE).

Teamet undersökte också om ett adaptivt svar i den proximala tarmen på akut HFD orsakade dessa metabola förändringar i hela kroppen. Intestinal proliferation, tillsammans med kryptdjup och villushöjd, undersöktes efter en, tre eller sju dagar på en HFD. Encellig ribonukleinsyrasekvensering (scRNA-seq) utfördes också på duodenala och jejunala epitelceller från vuxna möss vid alla tidpunkter. Efter att ha kontrollerat och filtrerat kvaliteten på cellerna kombinerade teamet datamängderna från celler erhållna från möss som konsumerade vanlig chow och från möss som matades HFD i en, tre eller sju dagar. De normala matningscellerna användes som en referensdatauppsättning.

Teamet analyserade vidare hur varje cellkluster svarade på HFD med hjälp av differentiell genuttrycksanalys. Den transkriptionella signaturen associerad med glutamat/glutaminmetabolism utvärderades också med gener från Molecular Signatures Database (MSigDB).

Resultat

Inom den första dagen av HFD-matning minskade RER-värdena från cirka 0,9 till 0,8, och dessa skillnader bibehölls över tiden. Den första dagen ökade EE från cirka 0,2 till 0,5 kcal/min till nästan 0,4 till 0,6 kcal/min. Det fanns inga signifikanta skillnader i mängden vatten som förbrukades eller gångrörelser under loppet av sju dagar. Möss som matades med en HFD gick upp i vikt från dag ett samtidigt som de visade högre energiintag. Efter att ha konsumerat en HFD i en dag visade dessa resultat att mössens ämnesomsättning förändrades i hela deras kroppar och förändringar kan också ha inträffat i deras tarmar.

E-bok antikroppar

Sammanställning av de bästa intervjuerna, artiklarna och nyheterna från det senaste året. Ladda ner en gratis kopia

Det var en ökning av EdU (5-etynyl-2′-deoxiuridin)-intaget efter 1 dags HFD-konsumtion. Däremot ändrades inte djupet på tarmkrypterna eller höjden på villi. Teamet bedömde också eventuella förändringar i intestinal celldöd med användning av kluvna kaspas-3-färgning tillsammans med terminal deoxinukleotidyltransferas-deoxiuridintrifosfat-nick end-märkning (TUNEL) färgning och fann inga skillnader vid någon av de utvärderade tidpunkterna. Dessa resultat visade att HFD gav ett proliferativt svar inom en dag, men detta förändrade inte storleken på tarmytan under loppet av en vecka. Dessutom identifierades alla förväntade celltyper såsom EEC, enterocyter, enterocyt-progenitorceller (EPs), goblet-celler, Paneth-celler, sekretoriska progenitorceller (SPs), tufts och stam-/tidig transit-amplifieringszon (TA)-celler.

Analys av transkriptionella förändringar inducerade av HFD utfördes med hjälp av Biological Process Gene Ontology Terms (GO-Terms), som visade att gener för fettsyrametaboliska vägar i flera celltyper hade högre uttrycksnivåer efter bara 1 dag av HFD. Detta tyder på att tarmepitelet har skiftat bort från den vanliga glutamin/glutamatmetabolismen. Omedelbar nedreglering observerades också efter 1 dag av HFD. Genuppsättningsanrikningsanalys (GSEA) visade att de flesta epitelceller hade uppreglerade gener som underlättade fettsyrametabolism, vilket framgår av normaliserade anrikningsvärden (NES). Specifikt ökade NES relaterade till fettsyrametabolism efter en och tre dagars HFD. Detta antydde att kroppens ämnesomsättning reagerade snabbt på ökningen av luminalt fett. Efter sju dagar hade NES för fettsyrametabolismen minskat, vilket tyder på att enterocyter hade anpassat sig till förändringen till HFD.

Efter 1 dag på en HFD fanns det uppreglering av stressrelaterade gener för alla epitelcellspopulationer. Baserat på scRNA-seq-data, tenderade stam/tidig TA tillsammans med Paneth-celler att uppvisa dramatiska förändringar i genuttryck som svar på cellulär stress. Stam/tidig TA-undergruppen visade sig uppreglera värmechockproteingener och GSEA-uppreglerade gener för oveckat proteinsvar (UPR). Detta visade att stamceller/tidiga TA-celler svarar på HFD med ett omedelbart stresssvar.

Denna studie visade ett mångsidigt tillvägagångssätt för att bedöma hur djur reagerar på kostförändringar genom att bedöma hela kroppens metabolism, vävnadsfunktion, morfologi och encellig transkriptomik. Funktions- och transkriptionsanalyser visade att alla typer av tarmepitelceller förändrades inom 24 timmar. Dessutom, inom en vecka hade tarmepitelet modifierats för att maximera fettupptaget. Tarmväggens plasticitet kan ha utvecklats under tider av näringsbrist, men kan nu kopplas till fetma, metabola sjukdomar och inflammationer under tider av näringsöverskott.

Hänvisning:

• Jacob R. Enriquez, Heather A. McCauley, Kevin X. Zhang, J. Guillermo Sanchez, Gregory T. Kalin, Richard A. Lang, James M. Wells, A diätetische Umstellung auf eine fettreiche Ernährung initiiert eine schnelle Anpassung der intestinal, Cell Reports, Band 41, Heft 7, 2022, 111641, ISSN 2211-1247, DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111641, https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124722015121

.