La investigación muestra una respuesta clínica variable al pembrolizumab en pacientes con cáncer de útero

La investigación muestra una respuesta clínica variable al pembrolizumab en pacientes con cáncer de útero

Una nueva investigación del Yale Cancer Center muestra por primera vez una respuesta clínica diferencial al pembrolizumab en pacientes con inestabilidad alta de microsatélites tipo Lynch (mutada) versus metilada (MSI-H), ampliando nuestra comprensión de la proporción de pacientes que se benefician del bloqueo de los puntos de control inmunológico.

Los resultados fueron publicados hoy en la revista Cancer Discovery.

Los defectos en los genes de reparación de errores de coincidencia del ADN (MMR) son comunes en los tumores y generalmente son causados ​​por un defecto hereditario en la función de uno de los genes MMR. La característica clave de estos tumores es que están asociados con la inestabilidad de todo el genoma y la acumulación progresiva de mutaciones, particularmente en regiones con secuencias de ADN repetitivas simples conocidas como microsatélites, lo que resulta en tumores de alta inestabilidad de microsatélites (MSI) (MSI-H). Los cánceres deficientes en la función del gen MMR (dMMR) están muy extendidos en muchos tumores sólidos y representan hasta el 30% de todos los tumores uterinos, el 20% del cáncer gástrico y el 15% del cáncer de colon, entre otros.

Debido a la gran cantidad de mutaciones, los tumores MSI-H se consideran altamente inmunogénicos y, por lo tanto, responden muy bien (tasa de respuesta de ~50 % en términos de respuesta completa o parcial) al tratamiento de inmunoterapia en forma de anticuerpos bloqueadores de puntos de control inmunitarios como el pembrolizumab. Sin embargo, persiste la pregunta de por qué sólo respondieron el 50 % de los pacientes con características MSI-H/dMMR y no el 100 %”.

Dr. Eric Song, residente en inmunobiología y coautor del estudio

Un ensayo clínico de fase 2 del inhibidor de PD-1 pembrolizumab proporcionó una respuesta parcial a esta pregunta. El estudio se llevó a cabo en 24 pacientes con cáncer de endometrio con reparación deficiente (MMRd) y encontró que las respuestas al pembrolizumab fueron más fuertes y significativamente más duraderas en pacientes tipo Lynch (mutantes) que en pacientes con cáncer de endometrio metilado MSI-H.

"Estos resultados resaltaron por primera vez la heterogeneidad y la importancia pronóstica de los pacientes con cáncer de endometrio con MSI-H tipo Lynch versus esporádico/metilado en términos de respuesta general, supervivencia libre de progresión y supervivencia general cuando se tratan con pembrolizumab", dijo el Dr. Alessandro Santin, profesor de obstetricia, ginecología y ciencias reproductivas y autor principal del estudio. También es codirector de la Sección de Oncología Ginecológica.

"El cáncer de endometrio es el cáncer ginecológico más común que afecta a las mujeres en los países desarrollados, debido en parte al aumento de la obesidad y al envejecimiento de nuestra población", dijo el autor principal Ryan Chow, estudiante de doctorado en Yale. "Creemos que un área fructífera para futuras investigaciones será examinar los mecanismos subyacentes que impulsan los dos tipos diferentes de inmunidad antitumoral en los pacientes. Estos datos pueden revelar si las características distintivas de la respuesta inmune circulante que hemos identificado aquí se observan de manera similar en las células inmunes que se infiltran en tumores".

El estudio fue financiado en parte por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud, Gilead Sciences, Merck & Co. Inc. y la Fundación Stand Up to Cancer.

Otros autores de Yale incluyen a Tai Michaels, Stefania Bellone, Tobias MP Hartwich, Elena Bonazzoli y Akiko Iwasaki.

Fuente:

Centro Oncológico de Yale

Referencia:

Chow, RD y col. (2022) Diferentes mecanismos de deficiencia en la reparación de desajustes describen dos modos de respuesta a la inmunoterapia PD-1 en el cáncer de endometrio. Descubrimiento del cáncer. doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-0686.

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