Tutkimukset osoittavat vaihtelevan kliinisen vasteen pembrolitsumabille potilailla, joilla on kohtusyöpä

Tutkimukset osoittavat vaihtelevan kliinisen vasteen pembrolitsumabille potilailla, joilla on kohtusyöpä

Yalen syöpäkeskuksen uusi tutkimus osoittaa ensimmäistä kertaa erilaisen kliinisen vasteen pembrolitsumabille potilailla, joilla on Lynchin kaltainen (mutatoitunut) vs. metyloituneen mikrosatelliitin epävakaus (MSI-H), mikä laajentaa ymmärrystämme niiden potilaiden osuudesta, jotka hyötyvät immuunitarkastuspisteen salpauksesta.

Tulokset julkaistiin tänään Cancer Discovery -lehdessä.

DNA-virheen korjausgeenien (MMR) viat ovat yleisiä kasvaimissa, ja ne johtuvat yleensä perinnöllisistä virheistä jonkin MMR-geenin toiminnassa. Näiden kasvainten keskeinen piirre on, että ne liittyvät genomin laajuiseen epävakauteen ja mutaatioiden asteittaiseen kertymiseen, erityisesti alueilla, joilla on yksinkertaisia ​​toistuvia DNA-sekvenssejä, jotka tunnetaan mikrosatelliitteina, mikä johtaa korkeaan mikrosatelliitin epävakauteen (MSI-H). MMR-geenitoiminnassa puutteelliset syövät (dMMR) ovat yleisiä monissa kiinteissä kasvaimissa ja muodostavat jopa 30 % kaikista kohdun kasvaimista, 20 % mahasyövistä ja 15 % paksusuolen syövistä.

Mutaatioiden suuresta määrästä johtuen MSI-H-kasvaimia pidetään erittäin immunogeenisinä, ja siksi ne reagoivat erittäin hyvin (noin 50 %:n vasteprosentti täydellisenä tai osittaisena vasteena) immunoterapiahoitoon immuunitarkistuspisteen salpaavien vasta-aineiden, kuten pembrolitsumabin, muodossa. Kuitenkin kysymys jäi, miksi vain 50 % potilaista, joilla oli MSI-H/dMMR-ominaisuuksia, vastasi, eikä 100 %."

Tohtori Eric Song, immunobiologian tutkija ja tutkimuksen toinen kirjoittaja

Vaiheen 2 kliininen tutkimus PD-1-estäjää pembrolitsumabilla antoi osittaisen vastauksen tähän kysymykseen. Tutkimus suoritettiin 24 potilaalla, joilla oli epäsopivuus korjauspuutteinen (MMRd) kohdun limakalvosyöpä, ja siinä todettiin, että vasteet pembrolitsumabiin olivat voimakkaampia ja merkittävästi pidempiä Lynchin kaltaisilla (mutantti) potilailla kuin potilailla, joilla oli MSI-H-metyloitu kohdun limakalvosyöpä.

"Nämä tulokset korostivat ensimmäistä kertaa kohdun limakalvosyöpää sairastavien potilaiden heterogeenisuutta ja prognostista merkitystä Lynchin kaltaisella ja satunnaisella/metyloituneella MSI-H:lla kokonaisvasteen, etenemisvapaan eloonjäämisen ja pembrolitsumabilla hoidetun kokonaiseloonjäämisen kannalta", sanoi tohtori Alessandro Santin, synnytystieteen professori, gynekologian ja lisääntymistutkimuksen vanhempi kirjoittaja. Hän on myös gynekologisen onkologian osaston johtaja.

"Endometriumin syöpä on yleisin gynekologinen syöpä, joka vaikuttaa kehittyneiden maiden naisiin, mikä johtuu osittain lisääntyvästä liikalihavuudesta ja väestön ikääntymisestä", sanoo johtava kirjailija Ryan Chow, MD/PhD-opiskelija Yalesta. "Uskomme, että hedelmällinen alue tulevalle tutkimukselle on tutkia taustalla olevia mekanismeja, jotka ohjaavat kahta erityyppistä kasvainten vastaista immuniteettia potilailla. Nämä tiedot voivat paljastaa, havaitaanko täällä tunnistamamme kiertävän immuunivasteen tunnusmerkit samalla tavalla kasvaimeen tunkeutuvissa immuunisoluissa."

Tutkimus rahoitettiin osittain National Institutes of Healthin, Gilead Sciencesin, Merck & Co. Inc:n ja Stand Up to Cancer Foundationin apurahoilla.

Muita Yalen kirjoittajia ovat Tai Michaels, Stefania Bellone, Tobias MP Hartwich, Elena Bonazzoli ja Akiko Iwasaki.

Lähde:

Yalen syöpäkeskus

Viite:

Chow, R.D., et ai. (2022) Erilaiset epäsuhtaisuuden korjausvajeen mekanismit kuvaavat kahta tapaa reagoida PD-1-immunoterapiaan kohdun limakalvosyövän hoidossa. Syövän löytö. doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-0686.

.