La recherche montre une réponse clinique variable au pembrolizumab chez les patientes atteintes d'un cancer de l'utérus

La recherche montre une réponse clinique variable au pembrolizumab chez les patientes atteintes d'un cancer de l'utérus

Une nouvelle recherche du Yale Cancer Center montre pour la première fois une réponse clinique différentielle au pembrolizumab chez les patients présentant une instabilité élevée des microsatellites de type Lynch (mutée) ou méthylée (MSI-H), élargissant ainsi notre compréhension de la proportion de patients qui bénéficient d'un blocage des points de contrôle immunitaire.

Les résultats ont été publiés aujourd'hui dans la revue Cancer Discovery.

Les défauts dans les gènes de réparation des mésappariements d'ADN (MMR) sont fréquents dans les tumeurs et sont généralement causés par un défaut héréditaire dans la fonction de l'un des gènes MMR. La caractéristique clé de ces tumeurs est qu’elles sont associées à une instabilité à l’échelle du génome et à l’accumulation progressive de mutations, en particulier dans les régions comportant de simples séquences d’ADN répétitives appelées microsatellites, ce qui entraîne des tumeurs à forte instabilité des microsatellites (MSI) (MSI-H). Les cancers déficients dans la fonction du gène MMR (dMMR) sont répandus dans de nombreuses tumeurs solides et représentent entre autres jusqu'à 30 % de toutes les tumeurs utérines, 20 % des cancers gastriques et 15 % des cancers du côlon.

En raison du nombre élevé de mutations, les tumeurs MSI-H sont considérées comme hautement immunogènes et répondent donc très bien (taux de réponse d’environ 50 % en termes de réponse complète ou partielle) au traitement d’immunothérapie sous la forme d’anticorps bloquant les points de contrôle immunitaires tels que le pembrolizumab. Cependant, la question restait de savoir pourquoi seulement 50 % des patients présentant des caractéristiques MSI-H/dMMR ont répondu et non 100 %.

Dr Eric Song, résident en immunobiologie et co-auteur de l'étude

Un essai clinique de phase 2 portant sur le pembrolizumab, un inhibiteur de PD-1, a apporté une réponse partielle à cette question. L’étude a été menée auprès de 24 patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre déficient en réparation des mésappariements (MMRd) et a révélé que les réponses au pembrolizumab étaient plus fortes et significativement plus durables chez les patientes de type Lynch (mutantes) que chez les patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre méthylé MSI-H.

« Ces résultats ont mis en évidence pour la première fois l'hétérogénéité et l'importance pronostique des patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre avec MSI-H de type Lynch versus sporadique/méthylé en termes de réponse globale, de survie sans progression et de survie globale lorsqu'elles sont traitées par pembrolizumab », a déclaré le Dr Alessandro Santin, professeur d'obstétrique, de gynécologie et de sciences de la reproduction et auteur principal de l'étude. Il est également co-responsable de la section d'oncologie gynécologique.

"Le cancer de l'endomètre est le cancer gynécologique le plus courant chez les femmes dans les pays développés, en partie à cause de l'obésité croissante et du vieillissement de notre population", a déclaré l'auteur principal Ryan Chow, étudiant en médecine/doctorat à Yale. "Nous pensons qu'un domaine de recherche futur fructueux consistera à examiner les mécanismes sous-jacents qui déterminent les deux différents types d'immunité anti-tumorale chez les patients. Ces données pourraient révéler si les caractéristiques distinctives de la réponse immunitaire circulante que nous avons identifiées ici sont également observées dans les cellules immunitaires infiltrant les tumeurs."

L'étude a été financée en partie par des subventions des National Institutes of Health, Gilead Sciences, Merck & Co. Inc. et de la Stand Up to Cancer Foundation.

Parmi les autres auteurs de Yale figurent Tai Michaels, Stefania Bellone, Tobias MP Hartwich, Elena Bonazzoli et Akiko Iwasaki.

Source:

Centre de cancérologie de Yale

Référence:

Chow, RD, et coll. (2022) Différents mécanismes de déficit de réparation des mésappariements décrivent deux modes de réponse à l’immunothérapie PD-1 dans le cancer de l’endomètre. Découverte du cancer. est ce que je.org/10.1158/2159-8290.CD-22-0686.

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