Istraživanja pokazuju različit klinički odgovor na pembrolizumab u bolesnika s rakom maternice

Istraživanja pokazuju različit klinički odgovor na pembrolizumab u bolesnika s rakom maternice

Novo istraživanje Yale Cancer Centera po prvi put u povijesti pokazuje različit klinički odgovor na pembrolizumab kod pacijenata s visokom nestabilnošću Lynch (mutiranom) u odnosu na metilirane mikrosatelite (MSI-H), proširujući naše razumijevanje udjela pacijenata koji imaju koristi od blokade imunološke kontrolne točke.

Rezultati su objavljeni danas u časopisu Cancer Discovery.

Defekti u genima za popravak mismatch DNA (MMR) česti su u tumorima i obično su uzrokovani naslijeđenim defektom u funkciji jednog od MMR gena. Ključna značajka ovih tumora je da su povezani s nestabilnošću cijelog genoma i progresivnom akumulacijom mutacija, osobito u regijama s jednostavnim ponavljajućim sekvencama DNK poznatim kao mikrosateliti, što rezultira tumorima visoke mikrosatelitske nestabilnosti (MSI-H). Rakovi s manjkom funkcije gena MMR (dMMR) rašireni su u mnogim solidnim tumorima i čine do 30% svih tumora maternice, 20% raka želuca i 15% raka debelog crijeva, među ostalima.

Zbog velikog broja mutacija, MSI-H tumori se smatraju visoko imunogenima i stoga vrlo dobro reagiraju (~50% stope odgovora u smislu potpunog ili djelomičnog odgovora) na imunoterapijski tretman u obliku protutijela za blokadu imunoloških kontrolnih točaka kao što je pembrolizumab. Međutim, ostaje pitanje zašto je odgovorilo samo 50% pacijenata sa značajkama MSI-H/dMMR, a ne 100%.”

Dr. Eric Song, specijalizant imunobiologije i koautor studije

Faza 2 kliničkog ispitivanja inhibitora PD-1 pembrolizumaba dala je djelomičan odgovor na ovo pitanje. Studija je provedena na 24 pacijentice s rakom endometrija s nedostatkom mismatch repair-deficience (MMRd) i otkrilo je da su odgovori na pembrolizumab bili jači i značajno dugotrajniji u Lynchovih (mutantnih) pacijenata nego u bolesnika s MSI-H metiliranim rakom endometrija.

"Ovi su rezultati po prvi put istaknuli heterogenost i prognostički značaj pacijentica s rakom endometrija s Lynchovim u odnosu na sporadične/metilirane MSI-H u smislu ukupnog odgovora, preživljenja bez progresije bolesti i ukupnog preživljenja pri liječenju pembrolizumabom", rekao je dr. Alessandro Santin, profesor opstetricije, ginekologije i reproduktivnih znanosti i viši autor studije studija. Također je suvoditelj Ginekološko-onkološke sekcije.

"Rak endometrija najčešći je ginekološki rak koji pogađa žene u razvijenim zemljama, dijelom zbog sve veće pretilosti i starenja populacije", rekao je glavni autor Ryan Chow, doktor medicine/doktorand na Yaleu. "Vjerujemo da će plodonosno područje za buduća istraživanja biti ispitivanje temeljnih mehanizama koji pokreću dvije različite vrste antitumorske imunosti kod pacijenata. Ovi podaci mogu otkriti jesu li razlikovne značajke cirkulirajućeg imunološkog odgovora koje smo ovdje identificirali slično opažene u imunološkim stanicama koje infiltriraju tumor."

Studija je djelomično financirana donacijama Nacionalnog instituta za zdravlje, Gilead Sciences, Merck & Co. Inc. i Zaklade Stand Up to Cancer Foundation.

Ostali autori s Yalea su Tai Michaels, Stefania Bellone, Tobias MP Hartwich, Elena Bonazzoli i Akiko Iwasaki.

Izvor:

Centar za rak Yale

Referenca:

Chow, R.D., et al. (2022.) Različiti mehanizmi nedostatka popravka mismatcha opisuju dva načina odgovora na PD-1 imunoterapiju kod raka endometrija. Otkriće raka. doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-0686.

.