La ricerca mostra una risposta clinica variabile a pembrolizumab nelle pazienti con cancro uterino

La ricerca mostra una risposta clinica variabile a pembrolizumab nelle pazienti con cancro uterino

Una nuova ricerca dello Yale Cancer Center mostra per la prima volta in assoluto una risposta clinica differenziale a pembrolizumab in pazienti con elevata instabilità dei microsatelliti di tipo Lynch (mutata) rispetto a quella metilata (MSI-H), ampliando la nostra comprensione della percentuale di pazienti che beneficiano del blocco del checkpoint immunitario.

I risultati sono stati pubblicati oggi sulla rivista Cancer Discovery.

Difetti nei geni MMR (Mismatch Repair) del DNA sono comuni nei tumori e sono solitamente causati da un difetto ereditario nella funzione di uno dei geni MMR. La caratteristica principale di questi tumori è che sono associati all’instabilità dell’intero genoma e al progressivo accumulo di mutazioni, in particolare nelle regioni con semplici sequenze ripetitive di DNA note come microsatelliti, con conseguente tumori ad alta instabilità dei microsatelliti (MSI) (MSI-H). I tumori con deficit della funzione del gene MMR (dMMR) sono diffusi in molti tumori solidi e rappresentano, tra gli altri, fino al 30% di tutti i tumori uterini, il 20% del cancro gastrico e il 15% del cancro del colon.

A causa dell’elevato numero di mutazioni, i tumori MSI-H sono considerati altamente immunogenici e pertanto rispondono molto bene (tasso di risposta di circa il 50% in termini di risposta completa o parziale) al trattamento immunoterapico sotto forma di anticorpi che bloccano il checkpoint immunitario come pembrolizumab. Tuttavia, rimaneva la domanda: perché solo il 50% dei pazienti con caratteristiche MSI-H/dMMR ha risposto e non il 100%”.

Dr. Eric Song, specializzando in immunobiologia e coautore dello studio

Uno studio clinico di fase 2 sull’inibitore PD-1 pembrolizumab ha fornito una risposta parziale a questa domanda. Lo studio è stato condotto su 24 pazienti con carcinoma endometriale con deficit di riparazione del mismatch (MMRd) e ha scoperto che le risposte a pembrolizumab erano più forti e significativamente più durature nelle pazienti Lynch-like (mutanti) rispetto alle pazienti con carcinoma endometriale metilato MSI-H.

“Questi risultati hanno evidenziato per la prima volta l’eterogeneità e il significato prognostico delle pazienti con cancro dell’endometrio con MSI-H di tipo Lynch rispetto a quelle sporadiche/metilate in termini di risposta globale, sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale quando trattate con pembrolizumab”, ha affermato il dottor Alessandro Santin, professore di ostetricia, ginecologia e scienze della riproduzione e autore senior dello studio. È inoltre co-responsabile della Sezione di Oncologia Ginecologica.

"Il cancro dell'endometrio è il cancro ginecologico più comune che colpisce le donne nei paesi sviluppati, in parte a causa dell'aumento dell'obesità e dell'invecchiamento della popolazione", ha affermato l'autore principale Ryan Chow, uno studente MD/PhD a Yale. “Crediamo che un’area fruttuosa per la ricerca futura sarà quella di esaminare i meccanismi sottostanti che guidano i due diversi tipi di immunità antitumorale nei pazienti. Questi dati potrebbero rivelare se le caratteristiche distintive della risposta immunitaria circolante che abbiamo identificato qui sono osservate in modo simile nelle cellule immunitarie infiltranti il ​​tumore”.

Lo studio è stato finanziato in parte da sovvenzioni del National Institutes of Health, di Gilead Sciences, di Merck & Co. Inc. e della Stand Up to Cancer Foundation.

Altri autori di Yale includono Tai Michaels, Stefania Bellone, Tobias MP Hartwich, Elena Bonazzoli e Akiko Iwasaki.

Fonte:

Centro oncologico di Yale

Riferimento:

Chow, RD, et al. (2022) Diversi meccanismi di deficit di riparazione del disadattamento descrivono due modalità di risposta all’immunoterapia PD-1 nel cancro dell’endometrio. Scoperta del cancro. doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-0686.

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