Forskning viser variabel klinisk respons på pembrolizumab hos pasienter med livmorkreft

Forskning viser variabel klinisk respons på pembrolizumab hos pasienter med livmorkreft

Ny forskning fra Yale Cancer Center viser for første gang noen gang en differensiell klinisk respons på pembrolizumab hos pasienter med Lynch-lignende (mutert) vs. metylert mikrosatellitt-instabilitet-høy (MSI-H), og utvider vår forståelse av andelen pasienter som drar nytte av immunkontrollpunktblokade.

Resultatene ble publisert i dag i tidsskriftet Cancer Discovery.

Defekter i DNA mismatch repair (MMR) gener er vanlige i svulster og er vanligvis forårsaket av en arvelig defekt i funksjonen til ett av MMR-genene. Nøkkeltrekket til disse svulstene er at de er assosiert med genomomfattende ustabilitet og progressiv akkumulering av mutasjoner, spesielt i regioner med enkle repeterende DNA-sekvenser kjent som mikrosatellitter, noe som resulterer i svulster med høy mikrosatellitt-instabilitet (MSI-H). Kreft med mangel på MMR-genfunksjon (dMMR) er utbredt i mange solide svulster og utgjør blant annet opptil 30 % av alle livmorsvulster, 20 % av magekreft og 15 % av tykktarmskreft.

På grunn av det høye antallet mutasjoner, anses MSI-H-svulster som svært immunogene og reagerer derfor svært godt (~50 % responsrate når det gjelder fullstendig eller delvis respons) på immunterapibehandling i form av immunkontrollpunktblokkade-antistoffer som pembrolizumab. Men spørsmålet gjensto hvorfor bare 50 % av pasientene med MSI-H/dMMR-funksjoner svarte og ikke 100 %.»

Dr. Eric Song, bosatt i immunbiologi og medforfatter av studien

En klinisk fase 2-studie av PD-1-hemmeren pembrolizumab ga et delvis svar på dette spørsmålet. Studien ble utført på 24 pasienter med mismatch repair-deficient (MMRd) endometriekreft og fant at responsen på pembrolizumab var sterkere og signifikant lengre varig hos Lynch-lignende (mutant) pasienter enn hos pasienter med MSI-H metylert endometriekreft.

"Disse resultatene fremhevet for første gang heterogeniteten og den prognostiske betydningen av pasienter med endometriekreft med Lynch-lignende versus sporadisk/metylert MSI-H når det gjelder generell respons, progresjonsfri overlevelse og total overlevelse når de behandles med pembrolizumab," sa Dr. Alessandro Santin, professor i obstetrik og reproduktiv vitenskapsstudie, professor i obstetrisk og reproduktiv studie. Han er også co-leder for gynekologisk onkologisk seksjon.

"Endometriekreft er den vanligste gynekologiske kreften som rammer kvinner i utviklede land, delvis på grunn av økende fedme og vår aldrende befolkning," sa hovedforfatter Ryan Chow, en MD/PhD-student ved Yale. "Vi tror at et fruktbart område for fremtidig forskning vil være å undersøke de underliggende mekanismene som driver de to forskjellige typene antitumorimmunitet hos pasienter. Disse dataene kan avsløre om de karakteristiske trekk ved den sirkulerende immunresponsen som vi har identifisert her, er tilsvarende observert i tumorinfiltrerende immunceller."

Studien ble delvis finansiert av tilskudd fra National Institutes of Health, Gilead Sciences, Merck & Co. Inc. og Stand Up to Cancer Foundation.

Andre Yale-forfattere inkluderer Tai Michaels, Stefania Bellone, Tobias MP Hartwich, Elena Bonazzoli og Akiko Iwasaki.

Kilde:

Yale Cancer Center

Referanse:

Chow, R.D., et al. (2022) Ulike mekanismer for mangel på reparasjon av mismatch beskriver to reaksjonsmåter på PD-1-immunterapi ved endometriekreft. Kreftoppdagelse. doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-0686.

.