Badania wykazują zmienną odpowiedź kliniczną na pembrolizumab u pacjentek z rakiem macicy

Badania wykazują zmienną odpowiedź kliniczną na pembrolizumab u pacjentek z rakiem macicy

Nowe badanie przeprowadzone przez Yale Cancer Center po raz pierwszy w historii pokazuje zróżnicowaną odpowiedź kliniczną na pembrolizumab u pacjentów z wysoką niestabilnością typu Lynch (zmutowaną) w porównaniu z wysoką niestabilnością metylowanego mikrosatelity (MSI-H), poszerzając naszą wiedzę na temat odsetka pacjentów, którzy odnoszą korzyści z blokady punktów kontrolnych układu odpornościowego.

Wyniki opublikowano dzisiaj w czasopiśmie Cancer Discovery.

Defekty genów naprawy niedopasowania DNA (MMR) są powszechne w nowotworach i zwykle są spowodowane dziedzicznym defektem funkcji jednego z genów MMR. Kluczową cechą tych nowotworów jest to, że są one związane z niestabilnością całego genomu i postępującą akumulacją mutacji, szczególnie w regionach o prostych, powtarzalnych sekwencjach DNA, znanych jako mikrosatelity, co skutkuje nowotworami o wysokiej niestabilności mikrosatelitarnej (MSI) (MSI-H). Nowotwory z niedoborem funkcji genu MMR (dMMR) są szeroko rozpowszechnione w wielu guzach litych i stanowią do 30% wszystkich nowotworów macicy, 20% raka żołądka i 15% raka okrężnicy.

Ze względu na dużą liczbę mutacji nowotwory MSI-H są uważane za wysoce immunogenne i dlatego bardzo dobrze reagują (~50% wskaźnika odpowiedzi w zakresie odpowiedzi całkowitej lub częściowej) na leczenie immunoterapią w postaci przeciwciał blokujących punkty kontrolne układu immunologicznego, takich jak pembrolizumab. Pozostało jednak pytanie, dlaczego odpowiedziało tylko 50% pacjentów z cechami MSI-H/dMMR, a nie 100%.

Dr Eric Song, rezydent immunobiologii i współautor badania

Częściowej odpowiedzi na to pytanie dostarczyło badanie kliniczne II fazy inhibitora PD-1, pembrolizumabu. Badanie przeprowadzono u 24 pacjentek z rakiem endometrium z niedoborem naprawy niedopasowania (MMRd) i stwierdzono, że odpowiedź na pembrolizumab była silniejsza i znacznie dłużej trwała u pacjentek z chorobą Lyncha (z mutacją) niż u pacjentek z rakiem endometrium z metylacją MSI-H.

„Wyniki te po raz pierwszy uwydatniły heterogeniczność i znaczenie prognostyczne pacjentów z rakiem endometrium z chorobą Lyncha w porównaniu ze sporadyczną/metylowaną MSI-H pod względem odpowiedzi ogólnej, przeżycia wolnego od progresji i całkowitego przeżycia w przypadku leczenia pembrolizumabem” – powiedział dr Alessandro Santin, profesor położnictwa, ginekologii i nauk o rozrodczości oraz główny autor badania. Jest także współkierownikiem Sekcji Ginekologii Onkologicznej.

„Rak endometrium jest najczęstszym nowotworem ginekologicznym dotykającym kobiety w krajach rozwiniętych, częściowo ze względu na rosnącą otyłość i starzenie się naszego społeczeństwa” – powiedział główny autor Ryan Chow, doktorant w Yale. „Wierzymy, że owocnym obszarem przyszłych badań będzie zbadanie mechanizmów leżących u podstaw dwóch różnych typów odporności przeciwnowotworowej u pacjentów. Dane te mogą ujawnić, czy zidentyfikowane tutaj wyróżniające cechy krążącej odpowiedzi immunologicznej są podobnie obserwowane w komórkach odpornościowych naciekających nowotwór”.

Badanie zostało częściowo sfinansowane z grantów przyznanych przez National Institutes of Health, Gilead Sciences, Merck & Co. Inc. oraz fundację Stand Up to Cancer Foundation.

Inni autorzy Yale to Tai Michaels, Stefania Bellone, Tobias MP Hartwich, Elena Bonazzoli i Akiko Iwasaki.

Źródło:

Centrum Onkologii Yale

Odniesienie:

Chow, R.D. i in. (2022) Różne mechanizmy niedoboru naprawy niedopasowań opisują dwa tryby odpowiedzi na immunoterapię PD-1 w raku endometrium. Odkrycie raka. doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-0686.

.