A pesquisa mostra resposta clínica variável ao pembrolizumabe em pacientes com câncer uterino

A pesquisa mostra resposta clínica variável ao pembrolizumabe em pacientes com câncer uterino

Uma nova pesquisa do Yale Cancer Center mostra pela primeira vez uma resposta clínica diferencial ao pembrolizumabe em pacientes com instabilidade alta de microssatélites tipo Lynch (mutante) versus alta instabilidade de microssatélites metilados (MSI-H), expandindo nossa compreensão da proporção de pacientes que se beneficiam do bloqueio do ponto de controle imunológico.

Os resultados foram publicados hoje na revista Cancer Discovery.

Defeitos nos genes de reparo de incompatibilidade de DNA (MMR) são comuns em tumores e geralmente são causados ​​por um defeito hereditário na função de um dos genes MMR. A principal característica desses tumores é que eles estão associados à instabilidade de todo o genoma e ao acúmulo progressivo de mutações, particularmente em regiões com sequências de DNA repetitivas simples conhecidas como microssatélites, resultando em tumores de alta instabilidade de microssatélites (MSI) (MSI-H). Os cancros deficientes na função do gene MMR (dMMR) são comuns em muitos tumores sólidos e representam até 30% de todos os tumores uterinos, 20% do cancro gástrico e 15% do cancro do cólon, entre outros.

Devido ao elevado número de mutações, os tumores MSI-H são considerados altamente imunogênicos e, portanto, respondem muito bem (taxa de resposta de aproximadamente 50% em termos de resposta completa ou parcial) ao tratamento imunoterápico na forma de anticorpos de bloqueio do ponto de controle imunológico, como o pembrolizumab. No entanto, permanece a questão de saber por que apenas 50% dos pacientes com características do MSI-H/dMMR responderam e não 100%.”

Dr. Eric Song, residente em imunobiologia e coautor do estudo

Um ensaio clínico de fase 2 do inibidor PD-1, pembrolizumab, forneceu uma resposta parcial a esta questão. O estudo foi realizado em 24 pacientes com câncer endometrial com deficiência de reparo incompatível (MMRd) e descobriu que as respostas ao pembrolizumabe foram mais fortes e significativamente mais duradouras em pacientes do tipo Lynch (mutantes) do que em pacientes com câncer endometrial metilado MSI-H.

“Esses resultados destacaram pela primeira vez a heterogeneidade e o significado prognóstico de pacientes com câncer endometrial com MSI-H tipo Lynch versus MSI-H esporádico/metilado em termos de resposta global, sobrevida livre de progressão e sobrevida global quando tratadas com pembrolizumabe”, disse o Dr. Alessandro Santin, professor de obstetrícia, ginecologia e ciências reprodutivas e autor sênior do estudo. Ele também é co-chefe da seção de Oncologia Ginecológica.

“O câncer endometrial é o câncer ginecológico mais comum que afeta as mulheres nos países desenvolvidos, em parte devido ao aumento da obesidade e ao envelhecimento da nossa população”, disse o autor principal Ryan Chow, estudante de MD/PhD em Yale. “Acreditamos que uma área frutífera para pesquisas futuras será examinar os mecanismos subjacentes que impulsionam os dois tipos diferentes de imunidade antitumoral nos pacientes. Esses dados podem revelar se as características distintivas da resposta imune circulante que identificamos aqui são observadas de forma semelhante em células imunológicas que se infiltram em tumores”.

O estudo foi financiado em parte por doações dos Institutos Nacionais de Saúde, Gilead Sciences, Merck & Co. Inc. e da Stand Up to Cancer Foundation.

Outros autores de Yale incluem Tai Michaels, Stefania Bellone, Tobias MP Hartwich, Elena Bonazzoli e Akiko Iwasaki.

Fonte:

Centro de Câncer de Yale

Referência:

Chow, RD, et al. (2022) Diferentes mecanismos de deficiência de reparo de incompatibilidade descrevem dois modos de resposta à imunoterapia PD-1 no câncer endometrial. Descoberta do câncer. doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-0686.

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