Výskum ukazuje variabilnú klinickú odpoveď na pembrolizumab u pacientok s rakovinou maternice

Výskum ukazuje variabilnú klinickú odpoveď na pembrolizumab u pacientok s rakovinou maternice

Nový výskum z Yale Cancer Center vôbec po prvý raz ukazuje rozdielnu klinickú odpoveď na pembrolizumab u pacientov s Lynchovým (mutovaným) v porovnaní s vysokou nestabilitou metylovaných mikrosatelitov (MSI-H), čím sa rozširuje naše chápanie podielu pacientov, ktorí profitujú z blokády imunitného kontrolného bodu.

Výsledky boli dnes zverejnené v časopise Cancer Discovery.

Defekty v génoch opravy nesúladu DNA (MMR) sú bežné v nádoroch a sú zvyčajne spôsobené dedičným defektom funkcie jedného z génov MMR. Kľúčovým znakom týchto nádorov je, že sú spojené s nestabilitou v celom genóme a progresívnou akumuláciou mutácií, najmä v oblastiach s jednoduchými opakujúcimi sa sekvenciami DNA známymi ako mikrosatelity, čo vedie k nádorom s vysokou mikrosatelitnou nestabilitou (MSI-H). Rakoviny s deficitom funkcie génu MMR (dMMR) sú rozšírené v mnohých solídnych nádoroch a okrem iného predstavujú až 30 % všetkých nádorov maternice, 20 % rakoviny žalúdka a 15 % rakoviny hrubého čreva.

Vzhľadom na vysoký počet mutácií sa nádory MSI-H považujú za vysoko imunogénne, a preto veľmi dobre reagujú (~50% miera odpovede v zmysle úplnej alebo čiastočnej odpovede) na liečbu imunoterapiou vo forme protilátok blokujúcich imunitný kontrolný bod, ako je pembrolizumab. Otázkou však zostávalo, prečo reagovalo iba 50 % pacientov s funkciami MSI-H/dMMR a nie 100 %.

Dr. Eric Song, rezident v imunobiológii a spoluautor štúdie

Čiastočnú odpoveď na túto otázku poskytla 2. fáza klinického skúšania inhibítora PD-1 pembrolizumabu. Štúdia sa uskutočnila na 24 pacientkach s rakovinou endometria s deficitom nezhody opravy (MMRd) a zistilo sa, že odpovede na pembrolizumab boli silnejšie a výrazne dlhšie trvajúce u pacientok podobných Lynchovi (mutantov) ako u pacientok s MSI-H metylovanou rakovinou endometria.

"Tieto výsledky po prvýkrát poukázali na heterogenitu a prognostický význam pacientok s rakovinou endometria s Lynchovým podobným verzus sporadickým/metylovaným MSI-H, pokiaľ ide o celkovú odpoveď, prežívanie bez progresie a celkové prežitie pri liečbe pembrolizumabom," povedal Dr. Alessandro Santin, profesor pôrodníctva, gynekológie a hlavný autor reprodukčných vied. Zároveň je spoluprednostom Gynekologickej onkologickej sekcie.

"Rakovina endometria je najčastejšou gynekologickou rakovinou postihujúcou ženy v rozvinutých krajinách, čiastočne v dôsledku zvyšujúcej sa obezity a našej starnúcej populácie," povedal hlavný autor štúdie Ryan Chow, študent MD/PhD na Yale. "Veríme, že plodnou oblasťou pre budúci výskum bude skúmanie základných mechanizmov, ktoré poháňajú dva rôzne typy protinádorovej imunity u pacientov. Tieto údaje môžu odhaliť, či sú charakteristické znaky cirkulujúcej imunitnej odpovede, ktoré sme tu identifikovali, podobne pozorované v imunitných bunkách infiltrujúcich nádor."

Štúdia bola čiastočne financovaná z grantov od National Institutes of Health, Gilead Sciences, Merck & Co. Inc. a Stand Up to Cancer Foundation.

Medzi ďalších autorov Yale patria Tai Michaels, Stefania Bellone, Tobias MP Hartwich, Elena Bonazzoli a Akiko Iwasaki.

Zdroj:

Centrum rakoviny Yale

Referencia:

Chow, R.D., a kol. (2022) Rôzne mechanizmy nedostatku opravy nesúladu opisujú dva spôsoby odpovede na imunoterapiu PD-1 pri rakovine endometria. Objav rakoviny. doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-0686.

.