Forskning visar varierande kliniska svar på pembrolizumab hos patienter med livmodercancer

Forskning visar varierande kliniska svar på pembrolizumab hos patienter med livmodercancer

Ny forskning från Yale Cancer Center visar för första gången någonsin ett differentiellt kliniskt svar på pembrolizumab hos patienter med Lynch-liknande (muterad) kontra metylerad mikrosatellit-instabilitet-hög (MSI-H), vilket utökar vår förståelse för andelen patienter som drar nytta av immunkontrollpunktsblockad.

Resultaten publicerades idag i tidskriften Cancer Discovery.

Defekter i DNA-felmatchningsreparationsgener (MMR) är vanliga i tumörer och orsakas vanligtvis av en ärftlig defekt i funktionen hos en av MMR-generna. Nyckelegenskapen hos dessa tumörer är att de är förknippade med genomomfattande instabilitet och den progressiva ackumuleringen av mutationer, särskilt i regioner med enkla repetitiva DNA-sekvenser kända som mikrosatelliter, vilket resulterar i tumörer med hög mikrosatellitinstabilitet (MSI) (MSI-H). Cancer som saknar MMR-genfunktion (dMMR) är utbredd i många solida tumörer och står för upp till 30 % av alla livmodertumörer, 20 % av magcancer och 15 % av tjocktarmscancer, bland annat.

På grund av det höga antalet mutationer anses MSI-H-tumörer vara mycket immunogena och svarar därför mycket bra (~50 % svarsfrekvens i termer av fullständigt eller partiellt svar) på immunterapibehandling i form av immunkontrollpunktsblockadantikroppar såsom pembrolizumab. Men frågan kvarstod varför bara 50 % av patienterna med MSI-H/dMMR-funktioner svarade och inte 100 %."

Dr Eric Song, bosatt i immunbiologi och medförfattare till studien

En klinisk fas 2-prövning av PD-1-hämmaren pembrolizumab gav ett delvis svar på denna fråga. Studien genomfördes på 24 patienter med missmatch repair-deficient (MMRd) endometriecancer och fann att svaren på pembrolizumab var starkare och signifikant längre varaktiga hos Lynch-liknande (mutanta) patienter än hos patienter med MSI-H metylerad endometriecancer.

"Dessa resultat lyfte för första gången fram heterogeniteten och den prognostiska betydelsen av patienter med endometriecancer med Lynch-liknande kontra sporadisk/metylerad MSI-H i termer av övergripande respons, progressionsfri överlevnad och total överlevnad vid behandling med pembrolizumab", säger Dr. Alessandro Santin, professor i obstetrik och reproduktiv studie, professor i obstetrik. Han är också medchef för sektionen för gynekologisk onkologi.

"Endometriecancer är den vanligaste gynekologiska cancern som drabbar kvinnor i utvecklade länder, delvis på grund av ökad fetma och vår åldrande befolkning", säger huvudförfattaren Ryan Chow, MD/PhD-student vid Yale. "Vi tror att ett fruktbart område för framtida forskning kommer att vara att undersöka de underliggande mekanismerna som driver de två olika typerna av antitumörimmunitet hos patienter. Dessa data kan avslöja om de utmärkande egenskaperna hos det cirkulerande immunsvaret som vi har identifierat här på liknande sätt observeras i tumörinfiltrerande immunceller."

Studien finansierades delvis av anslag från National Institutes of Health, Gilead Sciences, Merck & Co. Inc. och Stand Up to Cancer Foundation.

Andra Yale-författare inkluderar Tai Michaels, Stefania Bellone, Tobias MP Hartwich, Elena Bonazzoli och Akiko Iwasaki.

Källa:

Yale Cancer Center

Hänvisning:

Chow, R.D., et al. (2022) Olika mekanismer för brist på reparation av missmatchning beskriver två svarssätt på PD-1-immunterapi vid endometriecancer. Cancer upptäckt. doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-0686.

.